Zepatier 50mg + 100mg, c/ 28 comprimidos

Zepatier^TM é um medicamento para o tratamento da hepatite C crônica (de longa duração) em adultos

Como o Zepatier funciona?

Zepatier^TM é um medicamento antiviral de ação direta usado para tratar a hepatite C crônica.

A hepatite C é um vírus que infecta o fígado. As substâncias ativas do medicamento atuam em conjunto para bloquear duas proteínas diferentes que o vírus da hepatite C precisa para produzir mais vírus.

Não tome Zepatier^TM se você:

• Temalergia ao elbasvir, ao grazoprevir ou a qualquer um dos outros ingredientes de Zepatier^TM.
• Temalgumproblema no fígado
• Está tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:
  • Carbamazepina (para tratar crises convulsivas);
  • Ciclosporina(para tratar doenças autoimunes);
  • Efavirenz, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir ou tipranavir (para tratar o HIV);
  • Fenitoína (para tratar crises convulsivas);
  • Rifampina (para tratar infecções bacterianas);
  • Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) (para tratar depressão e outros problemas).

Tome Zepatier^TM exatamente de acordo com as orientações de seu médico

• Tome um comprimido por dia, no mesmo horário todos os dias.
• Zepatier^TM vemem blíster com comprimidos embalados individualmente. Mantenha os comprimidos na embalagem até o momento de tomá-los.
• Você pode tomar Zepatier^TM com ou sem alimentos.
• Não interrompa o uso de Zepatier^TM sem primeiro consultar seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zepatier?

É importante não se esquecer de tomar as doses deste medicamento.

Caso se esqueça de uma dose, verifique há quanto tempo você deveria ter tomado Zepatier^TM:

• Se faz menos de 16 horas desde o horário que você deveria ter tomado a sua dose, tome a dose esquecida o mais rápido possível e a dose seguinte no horário usual.
• Se faz mais de 16 horas desde o horário que você deveria ter tomado a sua dose, não tome a dose esquecida. Espere e tome a próxima dose, no horário usual.
• Não tome uma dose duplicada (duas doses juntas) para repor a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Avise o seu médico se você:

• Já teve hepatite B;
• Alguma vez já tomou qualquer medicamento para a hepatite C;
• Tem outros problemas no fígado, além da hepatite C;
• Esteve ou está à espera de um transplante de fígado; • tem qualquer outra condição médica;
• Está grávida, tentando engravidar, amamentando ou planejando amamentar.

O seu médico decidirá se Zepatier^TM é adequado para você.

Você pode obter informações adicionais com seu médico ou farmacêutico, que têminformações mais detalhadas.

Gravidez

• Avise o seu médico se estiver grávida ou tentando engravidar.
• Não se sabe se Zepatier^TM pode prejudicar seu bebê durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

• Avise o seu médico se você estiver amamentando ou planejando amamentar.
• Não se sabe se Zepatier^TM chega até o leite materno e se passa para seu bebê.

O seu médico decidirá se Zepatier^TM é adequado para você.

Crianças

Não se sabe se Zepatier^TM é seguro ou eficaz para crianças e adolescentes, isto é, com idade abaixo dos 18 anos.

Todos os medicamentos podem causar efeitos indesejáveis ou não intencionais, que são os chamados eventos adversos.

Reativação do vírus da hepatite B

Antes de começar o tratamento com Zepatier^TM, seu médico solicitará exames de sangue para verificarse há infecção pelo vírus da hepatite B. Se você já foi infectado pelo vírus da hepatite B, este pode reativar-sedurante ou depois do tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C. O vírus da hepatite B, ao tornar-se ativo outra vez, um processo chamado reativação, pode causar sérios problemas ao fígado, incluindo falência hepática e morte. O seu médico fará o seu acompanhamentocaso você tenharisco de reativação do vírus da hepatite B durante o tratamento ou depois de tomar Zepatier^TM.

Eventos adversos muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Sensação de cansaço.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Enjoo;
• Dores nas juntas;
• Dor abdominal
• Dores musculares;
• Prisão de ventre;
• Tontura;
• Diarreia;
• Dificuldades para dormir;
• Fraqueza;
• Irritabilidade;
• Perda do apetite.

Eventos adversos incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sensação de boca seca;
• Depressão;
• Vômitos;
• Perda de cabelo;
• Ansiedade;
• Coceira.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes com doença renal crônicaque utilizam este medicamento)

• Sons de barulhos persistentes no ouvido como zumbidos, chiados, assobios, ecos ou quaisquer outros;
• Indigestão;
• Gases em excesso no estômago e intestino;
• Elevação anormal dos níveis de uma substância chamada creatina fosfoquinase (uma enzima encontrada nos músculos) no sangue;
• Suores noturnos.

Eventos adversos muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento em associação com a ribavirina)

• Baixa contagem de glóbulos vermelhos;
• Dor de cabeça;
• Enjoo;
• Sensação de cansaço.

Eventos adversos comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento em associação com a ribavirina)

• Diminuição do apetite;
• Dificuldades para dormir;
• Irritação;
• Dificuldades para respirar;
• Tosse;
• Indigestão;
• Vômitos;
• Coceira;
• Manchas vermelhas na pele;
• Dores musculares;
• Sensação de fraqueza;
• Batimentos cardíacos acelerados;
• Olhos amarelados;
• Dor abdominal;
• Prisão de ventre;
• Diarreia;
• Gases em excesso no estômago e intestino;
• Elevação anormal no sangue dos níveis de uma substância chamada bilirrubina (que é um pigmento feito pelo fígado);
• Dores nas juntas;
• Tontura;
• Alterações no paladar;
• Perda de memória;
• Sensação de desmaio;
• Ansiedade;
• Depressão;
• Perda de cabelo;
• Pele seca.

O seu médico realizará exames de sangue para verificar o funcionamento de seu fígado antes e durante o seu uso de Zepatier^TM.

Avise-o imediatamente se você tiver qualquer um dos sintomas a seguir ou caso eles piorem durante o tratamento com Zepatier^TM:

• Perda de apetite;
• Enjoos e vômitos;
• Sensação de cansaço ou fraqueza;
• Amarelamento da pele ou dos olhos;
• Alterações de cor das fezes.

Caso você tenha qualquer efeito colateral que o incomode ou não desapareça, avise o seu médico.

Podem existir outros efeitos colaterais de Zepatier^TM além dos listados acima. Para mais informações ou orientações médicas, entre em contato com o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada comprimido revestido contém:

Excipientes: laurilsulfato de sódio, tocofersolana, copovidona, hipromelose, celulose microcristalina, manitol, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, cloreto de sódio, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Revestimento: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto e cera de carnaúba.

Apresentação do Zepatier

Comprimido revestido

50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir em embalagem com 28 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

A experiência com ingestão de dose excessiva de Zepatier^TM em humanos é limitada. Caso tome mais do que a dose prescrita, contate seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Se estiver tomando Zepatier^TM e ribavirina

• Se você (ou sua parceira) estiver grávida ou planejando engravidar, não tome ribavirina. Evite a gravidez por até 6 meses após parar de tomar ribavirina. Leia a bula da ribavirina para informações importantes sobre gestação e anticoncepção.
• Se você (ou sua parceira) engravidar durante o uso de ribavirina ou no período de 6 meses após parar de tomar ribavirina, avise o seu médico imediatamente.
• Se estiver tomando Zepatier^TM e ribavirina, leia a bula da ribavirina para informações importantes sobre amamentação.

Avise o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição médica e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos. Zepatier^TM pode afetar a forma como outros medicamentos atuam, e outros medicamentos podem afetar a forma como Zepatier^TM atua.

Os medicamentos sobre os quais seu médico precisa saber incluem:

• Bosentana (para tratar a hipertensão arterial pulmonar);
• Um tratamento combinado que contém cobicistate, elvitegravir, entricitabina e tenofovir(para tratar o HIV);
• Etravirina (para tratar o HIV);
• Cetoconazol oral(para tratar infecções fúngicas);
• Modafinila (para tratar a sonolência);
• Nafcilina (para tratar infecções bacterianas);
• Sunitinibe(para tratar um tipo de câncer de estômago e intestino);
• Tacrolimo (para evitar a rejeição de órgãos transplantados);
• Certas estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina ou sinvastatina, para tratar níveis elevados de colesterol e triglicérides);
• Varfarina ou tipos similares de medicamentos chamados antagonistas da vitamina K (para tratar a trombose).

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a para seu médico ou farmacêutico sempre que precisar usar um novo medicamento.

Se quaisquer dos casos anterioresse aplica a você (ou caso não tenha certeza), avise ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar Zepatier^TM.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Visão Geral de Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Elbasvir + Grazoprevir foram avaliadas em oito estudos clínicos que incluíram cerca de 1.800 sujeitos com HCC com genótipo (GT) 1, 3, 4 ou 6 e doença hepática compensada (com ou sem cirrose). Uma visão geral dos estudos é fornecida na Tabela 1.

Tabela 1: Estudos Conduzidos com Elbasvir + Grazoprevir

GT = Genótipo.
TN = Virgem de tratamento.
TE = Experimentados (com falha do tratamento anterior com interferona [IFN] ou alfapeginterferona [peg-IFN] com ou sem ribavirina [RBV] ou intolerantes ao tratamento anterior).
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR + GZR = elbasvir e grazoprevir coadministrados como agente único.
^†RBV foi administrada em uma dose diária total de 800 mg a 1.400 mg, com base no peso.
^‡ Falha do tratamento anterior com boceprevir, telaprevir, ou simeprevir em combinação com peg-IFN + RBV.
^§ A dose de sofosbuvir foi de 400 mg uma vez ao dia.

• O C-EDGE TN foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, que incluiu pacientes virgens de tratamento, com infecção por genótipo 1, 4, ou 6 com ou sem cirrose. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 3:1 para receber: Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas seguido por tratamento aberto com Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas (grupo de tratamento tardio).
• O C-EDGE COINFECTION foi um estudo aberto que incluiu pacientes virgens de tratamento, coinfectados pelo HCV/HIV-1, com infecção por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose. Os sujeitos receberam Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas.
• O C-SURFER foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, com doença renal crônica (DRC estágio 4 (eTFG 15-29 mL/min/1,73 m²) ou estágio 5 (eTFG < 15 mL/min/1,73 m²), incluindo sujeitos sob hemodiálise, virgens de tratamento ou com falha do tratamento anterior com IFN ou peg-IFN ± RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para um dos seguintes grupos de tratamento: EBR + GZR por 12 semanas (grupo de tratamento imediato) ou placebo por 12 semanas seguido por tratamento aberto com EBR + GZR por 12 semanas (grupo de tratamento tardio). Além disso, 11 sujeitos receberam EBR + GZR em esquema aberto por 12 semanas (braço de farmacocinética intensiva).
• O C-WORTHY foi um estudo aberto de múltiplos braços de tratamento, múltiplos grupos, randomizado, que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1 ou 3 que eram virgens de tratamento ou que tinham tido falha do tratamento anterior com peg-IFN ± RBV. No grupo que avaliou a curta duração de tratamento em sujeitos com infecção com genótipo 1b sem cirrose, os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para receber EBR + GZR, com ou sem RBV, por 8 semanas. No grupo que avaliou sujeitos com infecção com genótipo 3 sem cirrose que eram virgens de tratamento, os sujeitos foram distribuídos de forma randômica para receber EBR + GZR com RBV por 12 ou 18 semanas. Em outros grupos, os sujeitos com infecção por genótipo 1 com ou sem cirrose que eram virgens de tratamento (com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1) ou que foram respondedores nulos à peg-IFN + RBV foram distribuídos de forma randômica para receber EBR + GZR com ou sem RBV por 8, 12 ou 18 semanas.
• O C-SCAPE foi um estudo randomizado, aberto, que incluiu sujeitos virgens de tratamento com infecção por genótipo 4 ou 6, sem cirrose. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1 para receber EBR + GZR por 12 semanas ou EBR + GZR + RBV por 12 semanas.
• O C-EDGE TE foi um estudo aberto e randomizado, que incluiu sujeitos com infecção por genótipo 1, 4 ou 6, com ou sem cirrose, com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1, com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV. Os sujeitos foram distribuídos de forma randômica em proporção 1:1:1:1 para um dos seguintes grupos de tratamento: Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas, Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 12 semanas, Elbasvir + Grazoprevir por 16 semanas ou Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas.
• O C-SALVAGE foi um estudo aberto em sujeitos com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, com falha ao tratamento anterior com boceprevir, simeprevir ou telaprevir em combinação com peg-IFN + RBV. Os sujeitos receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas.
• O C-SWIFT foi um estudo aberto de Elbasvir + Grazoprevir + sofosbuvir em sujeitos virgens de tratamento, com infecção por genótipo 1 ou 3. Os sujeitos infectados por genótipo 3 sem cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 8 ou 12 semanas de tratamento, e os sujeitos infectados por genótipo 3 com cirrose receberam 12 semanas de tratamento. Os sujeitos infectados por genótipo 1 sem cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 4 ou 6 semanas de tratamento, e os sujeitos infectados por genótipo 1 com cirrose foram distribuídos de forma randômica (1:1) para 6 ou 8 semanas de tratamento.

A resposta virológica sustentada foi o desfecho primário de todos os estudos, e foi definida como RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) no período de 12 semanas após cessar o tratamento (RVS). Os valores séricos de RNA do HCV foram medidos durante esses estudos clínicos usando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (versão 2.0) com um LLOQ de 15 UI/mL, de RNA do HCV, exceto pelos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, nos quais o ensaio teve um LLOQ de 25 UI/mL de RNA do HCV.

Estudos Clínicos em Sujeitos Virgens de Tratamento com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

Os sujeitos virgens de tratamento com hepatite C crônica com genótipo 1, 4 ou 6 tratados por 12 semanas com Elbasvir + Grazoprevir nos estudos C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE tinham mediana de idade de 53 anos (variação: 20 a 82); 67% dos sujeitos eram do sexo masculino; 67% eram brancos; 21% eram negros ou afro-americanos; 8% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 26 kg/m²; 66% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 18% tinham cirrose; 68% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); 33% tinham coinfecção por HCV/HIV-1; 91% tinham hepatite C crônica com genótipo 1, 7% tinham genótipo 4, e 2%, genótipo 6.

A Tabela 2 apresenta os resultados de tratamento com Elbasvir + Grazoprevir em sujeitos nunca tratados dos estudos C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY e C-SCAPE e das análises de dados combinados desses estudos. Nos estudos C-EDGE TN e C-SURFER, os resultados de tratamento em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir nos grupos de tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são apresentados. Nos estudos C-WORTHY e C-SCAPE, a adição de RBV aos esquemas de tratamento não demonstrou melhorar esses resultados de tratamento. Portanto, apenas os braços de tratamento de 12 semanas sem RBV são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de Tratamento após 12 Semanas de Tratamento em Sujeitos Virgens de Tratamento com ou sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

*Inclui sujeitos com escape virológico.
^†“Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por evento adverso, não localizados para acompanhamento ou indivíduos retirados do estudo.
^‡Inclui outros subtipos de genótipo 1 além de 1a ou 1b.
^§Inclui um sujeito com status de cirrose “desconhecido” no estudo C-SCAPE.

Nenhum dos sujeitos infectados por HIV-1 mudou seu esquema de tratamento antirretroviral por perda de supressão plasmática de RNA do HIV-1. Em sujeitos virgens de tratamento, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose compensada e sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1. Os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem DRC avançada, incluindo sujeitos em hemodiálise.

Estudo Clínico com Tratamento de 8 Semanas em Sujeitos Virgens de Tratamento, sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1b

No estudo C-WORTHY, sujeitos virgens de tratamento com HCC com genótipo 1b sem cirrose foram tratados com EBR + GZR com ou sem RBV por 8 semanas. Os sujeitos tratados com EBR + GZR sem RBV tinham uma mediana de idade de 56 anos (variação: 28 a 71); 42% dos sujeitos eram do sexo masculino; 81% eram brancos; 19% eram negros ou afro-americanos; 3% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 28 kg/m²; 87% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; e 90% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT). Segundo biópsias de fígado ou exames não invasivos, todos eram não cirróticos e 94% (29/31) tinham escore METAVIR de F0-F2, e outros dois sujeitos tinham escore METAVIR de F3.

A RVS global foi atingida por 94% (29/31) dos sujeitos do grupo virgens de tratamento, com genótipo 1b e sem cirrose, que receberam EBR + GZR por 8 semanas. Dois dos 31 sujeitos não atingiram RVS por recidiva. A RVS foi atingida por 97% (28/29) dos sujeitos com escore METAVIR de F0-F2 e 50% (1/2) dos sujeitos com escore METAVIR de F3. A adição de RBV não demonstrou melhorar os resultados de tratamento observados com EBR + GZR.

Estudos Clínicos em Sujeitos Experimentados, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

Estudo C-EDGE TE – Sujeitos Experimentados, com Falha do Tratamento Anterior com Peg-IFN com RBV

No estudo C-EDGE TE, sujeitos experimentados, com falha do tratamento anterior com peg-IFN com RBV, com hepatite C crônica com genótipo 1, 4 ou 6 tinham mediana de idade de 56 anos (variação: 19 a 77); 65% dos sujeitos eram do sexo masculino; 68% eram brancos; 17% eram negros ou afro-americanos; 9% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 27 kg/m²; 75% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 35% tinham cirrose; 79% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); 5% tinham coinfecção por HCV/HIV-1; 90% tinham hepatite C crônica com genótipo 1, 9% tinham genótipo 4 e 1%, genótipo 6.

Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir com ou sem RBV por 12 ou 16 semanas são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo C-EDGE TE: Resultados de Tratamento após 12 ou 16 Semanas de Tratamento em Sujeitos Experimentados, com Falha do Tratamento Prévio com Peg-IFN com RBV, com ou sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1 ou 4

* Inclui sujeitos com escape virológico ou resposta parcial.
^† “Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por evento adverso, não localizados para acompanhamento ou retirada do estudo.
^‡ Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1, exceto 1a ou 1b.
^¶ Inclui pacientes com resposta nula ou resposta parcial.

A RVS global foi atingida por 92% e 97% dos sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas e Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas, respectivamente. A RVS foi de 100% em pacientes com recidiva prévia que receberam Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas, independentemente de genótipo ou presença de cirrose. A RVS foi de 100% em pacientes com genótipo 1b que receberam Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas, independentemente de presença de cirrose ou resposta ao tratamento anterior de HCV.

Dentre os pacientes com genótipo 1a ou 4, respondedores nulos ou parciais, a resposta mais alta foi obtida com a administração de Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas. Em sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose, e nenhum deles apresentou falha em razão de falha virológica. Dentre os com genótipo 1a ou 4, respondedores nulos ou parciais, a RVS foi atingida 93% em sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas; 90% em sujeitos que receberam apenas Elbasvir + Grazoprevir por 16 semanas; 90% em sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 12 semanas; e 84% em sujeitos que receberam Elbasvir + Grazoprevir isolado por 12 semanas.

Não foram observadas falhas virológicas de HIV-1 em sujeitos com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV com coinfecção por HCV/HIV-1. Em sujeitos experimentados, os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem cirrose compensada e em sujeitos com ou sem coinfecção por HCV/HIV-1.

Estudo C-SALVAGE – Sujeitos Experimentados, com Falha Prévia a Peg-IFN + RBV + Tratamento Inibidor da Protease do HCV (Boceprevir, Simeprevir ou Telaprevir)

No estudo C-SALVAGE, os sujeitos com falha do tratamento anterior com peg-IFN + RBV com um inibidor da protease do HCV, com infecção por genótipo 1, com ou sem cirrose, tratados com EBR + GZR + RBV por 12 semanas tinham mediana de idade de 55 anos (variação: 23 a 75); 58% eram do sexo masculino; 97% eram brancos; 3% eram negros ou afro-americanos; 15% eram de origem hispânica ou latina; o índice de massa corporal médio deles era de 28 kg/m²; 63% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 43% tinham cirrose; 97% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT); e 46% tinham substituições basais associadas à resistência NS3.

A RVS global foi atingida por 96% (76/79) dos sujeitos que receberam EBR + GZR + RBV por 12 semanas. Quatro porcento (3/79) dos sujeitos não atingiram a RVS por recidiva. Os resultados do tratamento foram consistentes entre sujeitos com os genótipos 1a e 1b, em sujeitos com resposta diferente ao tratamento prévio de HCV e em sujeitos com ou sem cirrose. Os resultados de tratamento foram consistentes em sujeitos com ou sem substituições associadas à resistência NS3 no período basal.

Com base na falta de impacto das substituições basais associadas à resistência NS3 nos resultados de tratamento, e nas análises de eficácia entre sujeitos experimentados nos estudos C-SALVAGE e C-EDGE TE, o esquema de tratamento recomendado para pacientes experimentados com falha a peg-IFN + RBV com boceprevir, simeprevir ou telaprevir é o descrito a seguir: para pacientes com recidiva com genótipo 1, administrar Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas; para genótipo 1b com falhas virológicas anteriores durante o tratamento, administrar Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas; e para genótipo 1a com falhas virológicas durante o tratamento prévio, administrar Elbasvir + Grazoprevir + RBV por 16 semanas.

Estudo Clínico em Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada com Hepatite C Crônica com Genótipo 1

No estudo C-SURFER, sujeitos com infecção com genótipo 1, com ou sem cirrose, com doença renal crônica avançada (DRC) estágio 4 (eTFG 15-29 mL/min/1,73 m²) ou estágio 5 (eTFG < 15 mL/min/1,73 m²), incluindo sujeitos sob hemodiálise, virgens de tratamento ou com falha do tratamento prévio com IFN ou peg-IFN ± RBV tinham mediana de idade de 58 anos (variação: 31 a 76); 75% dos sujeitos eram do sexo masculino; 50% eram brancos; 45% eram negros ou afro-americanos; 11% eram de origem hispânica ou latina; 57% tinham níveis basais de RNA do HCV acima de 800.000 UI/mL; 75% estavam sob diálise; 6% tinham cirrose; e 72% tinham alelos não C/C IL28B (CT ou TT).

Os resultados de tratamento em sujeitos tratados com Elbasvir + Grazoprevir por 12 semanas no grupo de tratamento imediato e no braço de farmacocinética intensiva são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Estudo C-SURFER: Resultados de Tratamento de Sujeitos com Doença Renal Crônica Avançada que eram Virgens de Tratamento ou tinham Falha Prévia com IFN ou Peg-IFN ± RBV, com ou sem Cirrose, com Hepatite C Crônica com Genótipo 1

*Inclui sujeitos no braço de farmacocinética intensiva.
†A RVS foi atingida por 99% (115/116) dos sujeitos na população da análise primária pré-especificada, que excluiu sujeitos que não receberam pelo menos uma dose do tratamento em estudo e aqueles com dados faltantes por morte ou descontinuação precoce do estudo, por motivos não relacionados à resposta ao tratamento.
‡“Outro” inclui sujeitos que descontinuaram por evento adverso, não localizados para acompanhamento ou retirado do estudo.
§Inclui pacientes com subtipos de genótipo 1, exceto 1a ou 1b.

Referências Bibliográficas:

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Características Farmacológicas

Classe TerapêuticaAntivirais de ação direta

Mecanismo de Ação

Elbasvir + Grazoprevir é uma combinação em dose fixa de elbasvir e grazoprevir, que são agentes antivirais de ação direta contra o vírus da hepatite C.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Foram conduzidos estudos completos de intervalo QT com elbasvir e grazoprevir.

O efeito de 700 mg de elbasvir no intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT, randomizado, de dose única, controlado com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg) com três períodos cruzados, que incluiu 42 sujeitos sadios. Com uma concentração plasmática de 3 a 4 vezes a concentração plasmática terapêutica, o elbasvir não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão com relevância clínica.

O efeito de 1.600 mg de grazoprevir no intervalo QTc foi avaliado em um estudo completo de QT, randomizado, de dose única, controlado com placebo e medicamento ativo (moxifloxacino 400 mg), de três períodos cruzados em 41 sujeitos sadios. Com uma concentração plasmática de 40 vezes a concentração plasmática terapêutica, o grazoprevir não prolonga o QTc em qualquer extensão com relevância clínica.

Microbiologia

Mecanismo de Ação

Elbasvir + Grazoprevir combina dois agentes antivirais de ação direta com mecanismos de ação distintos e sem sobreposição de perfis de resistência, para atingir o HCV em múltiplas etapas no ciclo de vida viral.

O elbasvir é um inibidor de NS5A do HCV, que é essencial para a replicação viral de RNA e a montagem do vírion. O mecanismo de ação de elbasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral de cultura de células e estudos de mapeamento de resistência ao fármaco.

O grazoprevir é um inibidor da protease de NS3/4A do HCV, necessária para a clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras de proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e é essencial para a replicação viral. Em um ensaio bioquímico, o grazoprevir inibiu a atividade proteolítica das enzimas recombinantes da protease NS3/4A do HCV com genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6, com valores de IC50 variando de 4 a 690 pM.

Atividade Antiviral

Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de elbasvir contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4, 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,004 nM; 0,003 nM; 0,003 nM; 0,14 nM; 0,0003 nM; 0,001 nM, e 0,009 nM, respectivamente. Os valores medianos de EC50 de elbasvir contra replicons quiméricos com sequências codificadas NS5A a partir de isolados clínicos foram 0,005 nM para genótipo 1a (variação de 0,003-0,009 nM; N = 5), 0,009 nM para genótipo 1b (variação 0,005-0,010 nM; N = 4), 1,85 nM para genótipo 2 (variação de 0,003-20 nM; N = 6), 0,02 nM para genótipo 3a (variação de 0,01-0,33 nM; N = 9), 0,0007 nM para genótipo 4 (variação 0,0002-34 nM; N = 14), 0,0007 nM para genótipo 5 (variação de 0,0004-43 nM; N = 11), e 0,016 nM para genótipo 6 (variação de 0,002-2,7 nM; N = 11).

Em ensaios de replicon de HCV, os valores de EC50 de grazoprevir contra replicons de comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4 e 5 e replicons quiméricos do genótipo 6 foram 0,4 nM; 0,5 nM; 2,3 nM; 35 nM; 0,3 nM; 1,5 nM; e 0,9 nM, respectivamente.

Os valores medianos de EC50 de grazoprevir contra replicons quiméricos com sequências codificadas NS3/4A a partir de isolados clínicos foram 0,8 nM para genótipo 1a (variação de 0,4-5,1 nM; N = 10), 0,3 nM para genótipo 1b (variação de 0,2-5,9 nM; N = 9), 2,9 nM para genótipo 2 (variação de 2,3-3,7 nM; N = 3), 5,85 nM para genótipo 3 (variação de 2,1-7,6 nM; N = 6), 0,2 nM para genótipo 4 (variação de 0,11-0,33 nM; N = 5), 1,5 nM para genótipo 5 (variação de 0,4-6,6 nM; N = 5) e 0,2 nM para genótipo 6 (variação de 0,1-0,9 nM; N = 9).

A avaliação de elbasvir em combinação com grazoprevir ou ribavirina não demonstrou efeito antagonista na redução de níveis de RNA do HCV em células de replicon. A avaliação de grazoprevir em combinação com ribavirina não demonstrou efeito antagonista na redução de níveis de RNA do HCV em células de replicon.

Resistência

Em Cultura de Células

Os replicons de HCV com suscetibilidade reduzida a elbasvir e grazoprevir foram selecionados em cultura de células para os genótipos 1a, 1b, 3 e 4.

Para o elbasvir, nos replicons de HCV com genótipo 1a, as substituições isoladas de NS5A de Q30D/E/H/R, L31M/V e Y93C/H/N reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 6 a 2.000 vezes. Em replicons de genótipo 1b, as substituições isoladas de NS5A de L31F e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir em 17 vezes. Em replicons de genótipo 3, a substituição isolada de NS5A de Y93H reduziu a atividade antiviral de elbasvir em 485 vezes. Em replicons de genótipo 4, as substituições isoladas de NS5A de L30S, M31V e Y93H reduziram a atividade antiviral de elbasvir de 3 a 23 vezes. Em geral, nos replicons de HCV com genótipo 1a, 1b ou 4, as combinações de substituições de resistência associada ao elbasvir reduziram adicionalmente a atividade antiviral do elbasvir.

Quanto ao grazoprevir, em replicons de HCV com genótipo 1a, as substituições isoladas de NS3 D168A/E/G/S/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir em 2 a 81 vezes. Em replicons de genótipo 1b, as substituições isoladas de NS3 de F43S, A156S/T/V e D168A/G/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 2 a 375 vezes. Em replicons de genótipo 3, as substituições isoladas de NS3 de N77S, V163I, Q168R e Q178R reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 3 a 7 vezes. Em replicons de genótipo 4, as substituições isoladas de NS3 de D168A/V reduziram a atividade antiviral do grazoprevir de 110 a 320 vezes. Em geral, nos replicons de HCV com genótipo 1a, 1b ou 4, as combinações de substituições de resistência associada ao grazoprevir reduziram adicionalmente a atividade antiviral do grazoprevir.

Em Estudos Clínicos

Em uma análise agrupada de sujeitos com genótipo 1 ou 4 tratados com esquemas contendo Elbasvir + Grazoprevir, com ou sem ribavirina, em estudos clínicos de fase 2 e 3, conduziram-se análises de resistência em 50 sujeitos que apresentaram falha virológica e tinham dados de sequência disponíveis (seis com falha virológica durante o tratamento, 44 com recidiva posterior ao tratamento).
As substituições emergentes ao tratamento observadas nas populações virais desses sujeitos, com base nos genótipos, são demonstradas na Tabela 5. As substituições emergentes ao tratamento foram detectadas em ambos os medicamentos-alvo contra HCV em 23/37 (62%) sujeitos com genótipo 1a, 1/8 (13%) com genótipo 1b e 2/5 (40%) com genótipo 4.

Tabela 5: Substituições de Aminoácidos Emergentes ao Tratamento na Análise Agrupada de Elbasvir + Grazoprevir, com e sem Ribavirina, em Estudos Clínicos de Fases 2 e 3

*As sequências de referência de NS5A no aminoácido 28 são M (genótipo 1a) e L (genótipo 1b e genótipos 4a e 4d).
^†As sequências de referência de NS5A no aminoácido 31 são L (genótipo 1a e genótipo 1b) e M (genótipo 4a e genótipo 4d).
^‡As sequências de referência de NS5A no aminoácido 58 são H (genótipo 1a) e P (genótipo 1b e genótipos 4a e 4d).

Resistência Cruzada In Vitro

O elbasvir in vitro é ativo contra substituições de NS5A de genótipo 1a, M28V e Q30L, substituições de genótipo 1b, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C e substituição de genótipo 4, M31V, o que confere resistência a outros inibidores de NS5A. Em geral, outras substituições de NS5A que conferem resistência aos inibidores de NS5A podem também conferir resistência ao elbasvir. Substituições de NS5A que conferem resistência ao elbasvir podem reduzir a atividade antiviral de outros inibidores de NS5A. O elbasvir é totalmente ativo contra substituições que conferem resistência aos inibidores da protease NS3/4A.

O grazoprevir in vitro é ativo contra as seguintes substituições de NS3 de genótipos 1a, que conferem resistência a outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. O grazoprevir in vitro é ativo contra as seguintes substituições de NS3 de genótipo 1b, que conferem resistência a outros inibidores da protease NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Algumas substituições de NS3 em A156 e em D168 conferem atividade antiviral reduzida ao grazoprevir, bem como a outros inibidores da protease NS3/4A. O grazoprevir é totalmente ativo contra variantes associadas à resistência selecionada por inibidores NS5A.

As substituições associadas à resistência aos inibidores NS5B são suscetíveis a elbasvir ou grazoprevir.

Persistência de Substituições Associadas à Resistência

A persistência de substituições de aminoácidos NS5A e NS3, respectivamente, emergentes ao tratamento com elbasvir e grazoprevir, foi avaliada em sujeitos infectados com genótipo 1, participantes de estudos de fases 2 e 3, cujo vírus apresentou substituição associada à resistência emergente ao tratamento no medicamento-alvo, e que tinham disponibilidade de dados ao longo de até 24 semanas após o tratamento.

As substituições de NS5A associadas à resistência emergentes de tratamento foram, em geral, mais persistentes do que as substituições de NS3 associadas à resistência. Dentre os sujeitos infectados com genótipo 1 que tiveram uma ou mais substituições de NS5A associadas à resistência emergentes ao tratamento, apenas 5% (2/44) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na semana 12 de acompanhamento e 0% (0/12) daqueles com dados de 24 semanas de acompanhamento.

Dentre os sujeitos infectados com genótipo 1 com substituições de NS3 associadas à resistência emergentes ao tratamento, 67% (10/15) tiveram substituições que se tornaram indetectáveis na semana 24 de acompanhamento, com base no sequenciamento da população.

Devido ao número limitado de sujeitos infectados com genótipo 4 com substituições de NS5A e NS3 associadas à resistência emergentes ao tratamento, as tendências para persistência das substituições emergentes ao tratamento nesses genótipos não puderam ser estabelecidas.

Efeito dos Polimorfismos do HCV Basal na Resposta ao Tratamento

Análises de estudos clínicos de fases 2 e 3 de Elbasvir + Grazoprevir, com ou sem ribavirina, foram conduzidas para explorar a associação entre os polimorfismos de NS5A e/ou NS3 basais e as respostas ao tratamento entre sujeitos que atingiram RVS ou apresentaram falha virológica e para os quais as sequências basais estavam disponíveis. Foi avaliado o polimorfismo de NS5A basal nas posições 28, 30, 31, 58 e 93. Em comparação ao replicon de genótipo 1a do HCV de referência, as seguintes substituições de NS5A reduziram a atividade antiviral de elbasvir mais de cinco vezes: M/28T/A, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D e Y93C/H/N. Os polimorfismos de NS3 basal nas posições 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 e 175 foram avaliados.

Genótipo 1a

Na análise agrupada de sujeitos infectados com genótipo 1a, os polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral de elbasvir in vitro foram identificados em 6% (29/491) dos sujeitos virgens de tratamento e 8% (26/334) dos sujeitos experimentados. Dentre os sujeitos virgens de tratamento, a RVS foi atingida em 98% (432/439) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 55% (16/29) dos sujeitos com polimorfismos de NS5A basais que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir. Dentre os sujeitos experimentados, a RVS foi atingida por 99% (291/295) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 50% (13/26) dos sujeitos com polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3, inclusive Q80K, antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1a.

Genótipo 1b

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1b virgens de tratamento. Os polimorfismos de NS5A que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir foram detectados em 14% (36/259) dos sujeitos experimentados. A RVS foi atingida em 100% (223/223) dos sujeitos sem polimorfismos de NS5A basal e 86% (31/36) dos indivíduos com polimorfismos de NS5A basal que conferem redução acima de cinco vezes da atividade antiviral in vitro do elbasvir.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 1b.

Genótipo 4

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS5A antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 4.

Na análise agrupada, a presença de polimorfismos de NS3 antes do início do tratamento não impactou a resposta ao tratamento entre os sujeitos infectados com genótipo 4 virgens de tratamento. Os polimorfismos de NS3 basal foram identificados por sequenciamento de população em 19% (7/36) dos sujeitos infectados com genótipo 4 tratados anteriormente. Nesses sujeitos, a RVS foi atingida por 100% (7/7) dos sujeitos com polimorfismos de NS3 basal em comparação a 86% (25/29) naqueles sem polimorfismos de NS3 basal.

Farmacocinética

Introdução Geral

As propriedades farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em adultos não infectados pelo HCV e em adultos infectados pelo HCV. A farmacocinética do elbasvir foi similar em sujeitos sadios e sujeitos infectados pelo HCV, e foi aproximadamente proporcional à dose na faixa de 5-100 mg uma vez ao dia. As exposições orais do grazoprevir são aproximadamente duas vezes mais altas em sujeitos infectados pelo HCV em comparação a sujeitos sadios. A farmacocinética do grazoprevir aumentou de maneira superior a proporcionalidade de dose na faixa de 10-800 mg uma vez ao dia em sujeitos infectados pelo HCV. A coadministração de ribavirina com Elbasvir + Grazoprevir não teve impacto clinicamente relevante na AUC e na Cmáx plasmáticas de elbasvir e grazoprevir em comparação à administração de Elbasvir + Grazoprevir isoladamente. Com base no modelo farmacocinético populacional de sujeitos infectados pelo HCV e sem cirrose, a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 50 mg de elbasvir no estado de equilíbrio foram 2.180 nM*hr e 137 nM, respectivamente, e a média geométrica da AUC0-24 e da Cmáx de 100 mg de grazoprevir no estado de equilíbrio foram 1.860 nM*hr e 220 nM, respectivamente. Após a administração de Elbasvir + Grazoprevir uma vez ao dia para sujeitos infectados pelo HCV, o elbasvir e o grazoprevir atingiram o estado de equilíbrio em aproximadamente 6 dias.

Absorção

Após a administração de Elbasvir + Grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV, o pico das concentrações plasmáticas de elbasvir ocorre em um Tmax mediano de 3 horas (variação de 3 a 6 horas); o pico das concentrações plasmáticas de grazoprevir ocorre em um Tmax mediano de 2 horas (variação de 30 minutos a 3 horas). A biodisponibilidade absoluta de elbasvir é estimada em 32% e a de grazoprevir em 10 a 40%.

Efeito dos Alimentos

Quanto às condições de jejum, a administração de uma dose única de Elbasvir + Grazoprevir com uma refeição com alto teor de gorduras (900 kcal, 500 kcal de gordura) para sujeitos sadios resultou em reduções de AUC0-inf e Cmáx do elbasvir de aproximadamente 11% e 15%, respectivamente, e em aumentos de AUC0-inf e Cmáx de grazoprevir de aproximadamente 1,5 e 2,8 vezes, respectivamente. Essas diferenças de exposição a elbasvir e grazoprevir não são clinicamente relevantes, portanto, Elbasvir + Grazoprevir pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O elbasvir e o grazoprevir ligam-se extensivamente (> 99,9% e 98,8%, respectivamente) às proteínas plasmáticas humanas. Tanto o elbasvir como o grazoprevir ligam-se à albumina sérica humana e à glicoproteína ácida-α-1. A ligação à proteína plasmática não se altera de forma significativa em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Em estudos pré-clínicos de distribuição, o elbasvir distribui-se na maioria dos tecidos, inclusive o fígado; enquanto o grazoprevir distribui-se de forma predominante no fígado, provavelmente facilitado pelo transporte ativo através do transportador OATP1B de captação hepática.

Metabolismo

O elbasvir e o grazoprevir são parcialmente eliminados pelo metabolismo oxidativo, principalmente pelo CYP3A. Não foram detectados metabólitos circulantes de elbasvir ou grazoprevir no plasma humano.

Eliminação

A média geométrica aparente da meia-vida terminal (% coeficiente de variação da média geométrica) é de aproximadamente 24 (24%) horas com 50 mg de elbasvir e aproximadamente 31 (34%) horas com 100 mg de grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV.

Excreção

A via primária de eliminação de elbasvir e grazoprevir é através das fezes, com quase toda (> 90%) a dose radiomarcada recuperada nas fezes em comparação a < 1% na urina.

Populações Especiais

Insuficiência Renal

A farmacocinética de elbasvir e grazoprevir foi avaliada em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m²) com ou sem hemodiálise e também em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência renal grave com ou sem hemodiálise.

Com relação aos indivíduos não infectados pelo HCV com função renal normal (eTFG > 80 mL/min/1,73 m²), os valores de AUC de elbasvir e grazoprevir aumentaram 86% e 65%, respectivamente, em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave que não estavam sob diálise. Com relação aos sujeitos com função renal normal, os valores de AUC de elbasvir e grazoprevir permaneceram inalterados em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência renal grave e dependente de diálise. O elbasvir e o grazoprevir ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas. O elbasvir e o grazoprevir não são removidos por hemodiálise. As concentrações de elbasvir não foram quantificáveis em amostras dialisáveis. Menos de 0,5% do grazoprevir foi recuperado no dialisado ao longo de uma sessão de diálise de 4 horas. Não se espera que o elbasvir e o grazoprevir sejam removidos por diálise peritoneal.

Na análise farmacocinética da população, a AUC de elbasvir foi 25% mais alta em sujeitos dependentes de diálise e 46% mais alta em sujeitos não dependentes de diálise com insuficiência renal grave em comparação à AUC de elbasvir em sujeitos sem insuficiência renal grave. Na análise farmacocinética da população, em sujeitos infectados pelo HCV, a AUC de grazoprevir foi 10% mais alta em sujeitos dependentes de diálise e 40% mais alta em sujeitos não dependentes de diálise com insuficiência renal grave em comparação à AUC de grazoprevir em sujeitos sem insuficiência renal grave.

De forma geral, as alterações de exposição de elbasvir e grazoprevir em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência renal, com ou sem diálise, não são clinicamente relevantes. Portanto, não se recomenda o ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir para indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal, independentemente do status de diálise.

Insuficiência Hepática

As farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (Categoria de Child-Pugh A [CP-A], escore de 5-6), insuficiência hepática moderada (Categoria de Child-Pugh B [CP-B], escore de 7-9) e insuficiência hepática grave (Categoria de Child-Pugh C [CP-C], escore de 10-15). Além disso, as farmacocinéticas de elbasvir e grazoprevir também foram avaliadas em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A) ou insuficiência hepática moderada (CP-B).

A AUC0-inf de elbasvir diminuiu até 40% em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A) em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. Em indivíduos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve, a AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou 70% em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. Análises farmacocinéticas da população de sujeitos infectados pelo HCV em estudos de fase 2 e 3 demonstraram que a AUC do elbasvir em estado de equilíbrio foi similar em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve em comparação a sujeitos sem insuficiência hepática. A AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou até aproximadamente 65% em sujeitos infectados pelo HCV com cirrose compensada, em comparação a sujeitos infectados pelo HCV sem cirrose. Com base nesses dados, não é recomendado ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir para indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência hepática leve (CP-A), incluindo aqueles com cirrose compensada.

A AUC do elbasvir diminuiu 28% em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática moderada (CP-B) em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. A AUC do elbasvir em estado de equilíbrio foi similar em sujeitos infectados pelo HCV com insuficiência hepática moderada em comparação a sujeitos sem insuficiência hepática. Em comparação a sujeitos sadios equivalentes, a AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou cinco vezes em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática moderada. Elbasvir + Grazoprevir é contraindicado para pacientes infectados pelo HCV com insuficiência hepática moderada (CP-B), por falta de experiência clínica sobre a eficácia e a segurança nessa população e pelo aumento esperado da exposição ao grazoprevir.

A AUC0-inf do elbasvir diminuiu até 12% em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave (CP-C) em comparação aos sujeitos sadios equivalentes. A AUC0-24 do grazoprevir em estado de equilíbrio aumentou 12 vezes em sujeitos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave em comparação a sujeitos sadios equivalentes. Elbasvir + Grazoprevir é contraindicado para indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave (CP-C) com base no aumento significativo da exposição ao grazoprevir observado em indivíduos não infectados pelo HCV com insuficiência hepática grave.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Elbasvir + Grazoprevir em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foi estabelecida.

Idosos

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 16% e 45% mais altas, respectivamente, em sujeitos ≥ 65 anos de idade em comparação a sujeitos com idade inferior a 65 anos. Não se recomenda ajuste da dose de Elbasvir + Grazoprevir baseado na idade.

Raça

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 15% e 50% mais altas, respectivamente, em asiáticos em comparação a sujeitos brancos. As estimativas farmacocinéticas populacionais de exposição ao elbasvir e grazoprevir são comparáveis entre brancos e negros/afro-americanos. Não se recomenda ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir baseado na raça/etnia.

Gênero

Segundo análises farmacocinéticas da população, estima-se que as AUCs de elbasvir e grazoprevir sejam 50% e 30% mais altas, respectivamente, em mulheres em comparação a homens. Não se recomenda ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir baseado no sexo.

Peso/IMC

Em análises farmacocinéticas populacionais, não houve efeito do peso na farmacocinética do elbasvir. Estima-se que a AUC do grazoprevir seja 15% mais alta em um sujeito com 53 kg em comparação a um sujeito com 77 kg. Essa alteração não é clinicamente relevante para o grazoprevir. Portanto, não se recomenda ajuste de dose de Elbasvir + Grazoprevir baseado no peso/IMC.

Estudos de Interações Medicamentosas

Foram conduzidos estudos de interações medicamentosas, em adultos sadios, com elbasvir, grazoprevir ou coadministração de elbasvir e grazoprevir e fármacos prováveis de serem coadministrados ou fármacos comumente usados como testes para interações farmacocinéticas. A Tabela 6 resume os efeitos dos fármacos coadministrados na exposição aos componentes individuais de Elbasvir + Grazoprevir (elbasvir e grazoprevir).

A Tabela 7 resume os efeitos dos componentes individuais de Elbasvir + Grazoprevir na exposição aos fármacos coadministrados. Para informações sobre recomendações clínicas.

O elbasvir e o grazoprevir são substratos de CYP3A/P-gp, mas o papel da P-gp intestinal na absorção de elbasvir e grazoprevir é mínimo. A coadministração de indutores moderados e potentes de CYP3A/P-gp com Elbasvir + Grazoprevir pode reduzir as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir, levando à redução do efeito terapêutico de Elbasvir + Grazoprevir. A coadministração de inibidores potentes do CYP3A com Elbasvir + Grazoprevir pode aumentar as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir.

O grazoprevir é um substrato do OATP1B. A coadministração de Elbasvir + Grazoprevir com fármacos que inibem os transportadores de OATP1B pode resultar em aumento clinicamente relevante nas concentrações plasmáticas de grazoprevir.

O elbasvir não é um inibidor in vitro do CYP3A, e o grazoprevir é um inibidor fraco do CYP3A em humanos. A coadministração com grazoprevir resultou em aumento de 34% na exposição plasmática de midazolam e aumento de 43% na exposição plasmática de tacrolimo.

Não são previstas interações medicamentosas clinicamente significativas com Elbasvir + Grazoprevir como inibidor de outras enzimas do CYP, UGT1A1, esterases (CES1, CES2 e CatA), transportadores de ânions orgânicos (OAT)1 e OAT3, e transportador do cátion orgânico (OCT)2, e é improvável que a administração de doses múltiplas de elbasvir ou grazoprevir induzam o metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoformas de CYP com base em dados in vitro. Um estudo clínico de interação com montelucaste confirmou que o grazoprevir não é um inibidor do CYP2C8 (isoforma de CYP com o mais baixo IC50 in vitro).

O elbasvir inibe minimamente a P-gp intestinal em humanos e não resulta em aumentos clinicamente relevantes nas concentrações de digoxina (um substrato da P-gp), com um aumento de 11% na AUC plasmática. O grazoprevir não é um inibidor da P-gp in vitro. Portanto, substratos da P-gp podem ser administrados sem ajuste de dose quando coadministrados com Elbasvir + Grazoprevir.

O elbasvir e o grazoprevir são inibidores do transportador da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) em nível intestinal em humanos e pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos de BCRP coadministrados. Nem o elbasvir, nem o grazoprevir são inibidores do OATP1B em humanos.

Tabela 6: Interações Medicamentosas: Alterações na Farmacocinética de Elbasvir ou Grazoprevir na Presença de Fármaco Coadministrado

Abreviaturas: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; IV, intravenoso; VO, via oral; EBR + GZR, administração de EBR e GZR em comprimidos distintos; EBR/GZR, administração de EBR e GZR em combinação em dose fixa em comprimido único.
*AUC0-inf para dose única, AUC0-24 para uma dose diária.
^†AUC0-24.
^‡Doses mais altas de ritonavir não foram avaliadas em um estudo de interação medicamentosa com GZR.

Tabela 7: Interações Medicamentosas: Alterações na Farmacocinética de Fármacos Coadministrados na Presença de Elbasvir, Grazoprevir ou Elbasvir e Grazoprevir Coadministrados

Abreviaturas: EBR, elbasvir; GZR, grazoprevir; EBR + GZR, administração de EBR e GZR em comprimidos distintos, EBR/GZR, administração de EBR e GZR como associação em comprimido de dose fixa
*AUC0-inf para administração em dose única; AUC0-24 para administração uma vez ao dia; AUC0-12 para administração duas vezes ao dia.
^†C24 para administração uma vez ao dia; C12 para administração duas vezes ao dia.
^‡N = 14.
^§C12.
^¶N = 10.
^#N = 8.

Toxicologia Animal

Toxicologia Geral

Elbasvir

Não se identificou toxicidade adversa no órgão-alvo. Os Níveis de Efeito Adverso Não Observado (NOAELs) em ratos, cães e camundongos rasH2 do tipo selvagem ocorreramcom a maior dose testada, 1.000 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 9, 7 e 63 vezes, respectivamente, mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica recomendada).

Grazoprevir

Os órgãos-alvo identificados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram o sistema hepatobiliar (camundongos, ratos e cães), órgãos reprodutores masculinos (camundongos e cães), trato gastrintestinal (camundongos, ratos e cães), rins (apenas camundongos), e baço ou medula óssea (apenas cães). As alterações nesses órgãos foram consideradas de significância toxicológica limitada, com base em sua natureza (por exemplo, quando não associadas a quaisquer evidências de inflamação ou degeneração/necrose) ou gravidade, e/ou irrelevante para a exposição humana com base em múltiplos de alta segurança (margens de > 50 vezes).

Os NOAELs em ratos e cães foram de 200 mg/kg duas vezes ao dia, isto é, 400 mg/kg/dia, a maior dose testada (exposição aproximadamente 226 vezes mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica recomendada) e 15 mg/kg/dia (aproximadamente 186 vezes a exposição em humanos com a dose clínica recomendada), respectivamente. Os NOAELs em camundongos rasH2 do tipo selvagem e camundongos CD1 foram 100 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 83 vezes mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica recomendada) e 200 mg/kg/dia (exposição aproximadamente 416 vezes mais alta que a exposição em humanos com a dose clínica recomendada), respectivamente.

Carcinogênese

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com elbasvir ou grazoprevir.

Se Elbasvir + Grazoprevir for administrado em um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável à ribavirina sobre carcinogênese também se aplica a este esquema de combinação.

Mutagênese

O elbasvir e o grazoprevir não foram genotóxicos em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo os de mutagênese microbiana, aberração cromossômica em células ovarianas de hamster chinês e os testes in vivo de micronúcleo de ratos.

Se Elbasvir + Grazoprevir for administrado em um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável ribavirina sobre mutagênese também se aplica a este esquema de combinação.

Reprodução

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre os efeitos de elbasvir e grazoprevir na fertilidade em humanos. Não foram observados efeitos no acasalamento, na fertilidade da fêmea ou do macho ou no desenvolvimento embrionário precoce em ratos, com a maior dose testada. A AUC das exposições ao elbasvir e ao grazoprevir foi de aproximadamente 7 e 108 vezes, respectivamente, a exposição em humanos com a dose clínica recomendada.

Se Elbasvir + Grazoprevir for administrado em um esquema contendo ribavirina, a informação aplicável à ribavirina sobre o comprometimento da fertilidade também se aplica a este esquema de combinação.

Desenvolvimento

Elbasvir

Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário fetal ou na toxicidade materna em ratos ou coelhos quando a fêmea recebeu elbasvir até a maior dose testada durante o desenvolvimento embrionário precoce (ratos), a organogênese (ratos e coelhos), ou o período perinatal (ratos). Em ratos e coelhos, a AUC da exposição ao elbasvir foi de aproximadamente 9 e 17 vezes, respectivamente, a exposição em humanos com a dose clínica recomendada. Em ambas as espécies, o elbasvir demonstrou atravessar a placenta.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal em ratas lactantes, assim como toxicidade materna, quando essas ratas lactantes receberam elbasvir até a maior dose testada. A AUC da exposição ao elbasvir foi de aproximadamente 9 vezes a exposição em humanos com a dose clínica recomendada. O elbasvir demonstrou ser excretado no leite de ratas lactantes, o que ocorreu com concentrações 4 vezes maiores que as concentrações no plasma materno.

Grazoprevir

Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário fetal ou toxicidade materna em ratos ou coelhos quando a fêmea recebeu grazoprevir até a maior dose testada durante o desenvolvimento embrionário precoce (ratos), a organogênese (ratos e coelhos) ou o período perinatal (ratos). Em ratos e coelhos, a AUC da exposição ao grazoprevir foi de aproximadamente 79 e 39 vezes, respectivamente, a exposição em humanos com a dose clínica recomendada. Em ambas as espécies, o grazoprevir demonstrou atravessar a placenta.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento pós-natal de ratas lactantes, tampouco toxicidade materna, quando essas ratas receberam grazoprevir até a maior dose testada. A AUC da exposição ao grazoprevir foi de aproximadamente 79 vezes a exposição em humanos com a dose clínica recomendada. O grazoprevir demonstrou ser excretado no leite de ratas lactantes, o que ocorreu com concentração < 1 vez das concentrações no plasma materno.

Mantenha Zepatier^TM no blíster original até o momento de tomar o comprimido. Não tire os comprimidos do blíster original para guardá-los em outro frasco, como uma caixa de pílulas. Isso é importante, porque os comprimidos são sensíveis à umidade. A embalagem foi desenvolvida para proteger os comprimidos.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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