Zemplar 5mcg/mL, 5 Ampolas 1mL - Intravenoso

Zemplar^® é destinado para a prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência crônica dos rins.

Como o Zemplar funciona?

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por um aumento do hormônio produzido pelas paratireóides – o paratormônio – associada a níveis inadequados de vitamina D. O nosso organismo obtém vitamina D através da síntese pela pele e da dieta. O paricalcitol, substância ativa do medicamento Zemplar^®, é uma substância semelhante à vitamina D e demonstra reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da formação e secreção deste hormônio.

O tempo estimado para início da ação terapêutica deste medicamento é dependente dos níveis de hormônio paratireoidiano e da resposta individual de cada paciente. Consulte seu médico para orientação.

Zemplar^® não deve ser administrado a pacientes com:

• Evidência de toxicidade por vitamina D;
• Hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue);
• Hipersensibilidade (alergia) a algum componente do produto.

Observação: Produtos injetáveis devem ser inspecionados visualmente antes da administração, quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem ser usadas.

Descartar as porções não utilizadas.

A via de administração usual de Zemplar^® é pelo mesmo acesso utilizado para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, Zemplar^® deve ser administrado por via intravenosa, através de injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia do Zemplar

A dosafem máxima administrada com segurança é de 40 microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea

A dose inicial recomendada de Zemplar^® é de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8 – 7 mcg), administrada como dose in bolus, com pelo menos um dia de intervalo entre as doses, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis hormonais

A dose inicial também pode ser calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa como dose in bolus, com pelo menos um dia de intervalo entre as doses, a qualquer momento durante a diálise.

Ajuste da dose

Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio e fósforo devem ser monitorados mais frequentemente e, se níveis elevados de cálcio e/ou de fósforo forem observados, a dosagem deve ser ajustada até que estes parâmetros sejam normalizados. Se hipercalcemia for observada, a dosagem de Zemplar^® deverá ser imediatamente reduzida ou interrompida até que este parâmetro seja normalizado. A seguir, Zemplar^® deve ser reiniciado com uma dose menor. Se o paciente estiver utilizando quelante de fosfato a base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou interrompida pelo médico, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico.

As doses poderão ser reduzidas quando os níveis do hormônio da paratireóide começarem a diminuir em resposta à terapia. Assim, a dosagem deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4 mcg, em intervalos de duas a quatro semanas.

É importante aderir a um regime dietético de suplementação de cálcio e restrição de fósforo. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas da elevação de cálcio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Zemplar?

A interrupção repentina do tratamento com esse medicamento não causa efeitos desagradáveis, apenas cessará o efeito terapêutico.

Zemplar^® deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por pessoa experiente na aplicação de forma injetável de medicamentos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A superdosagem aguda de Zemplar^® pode produzir hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue) e necessitar de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados pelo seu médico. Se hipercalcemia clinicamente significante se desenvolver, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento deve ser interrompido pelo médico.

A administração contínua de paricalcitol pode expor os pacientes ao risco de hipercalcemia podendo levar a calcificação vascular generalizada e outras calcificações em tecidos moles. Se ocorrer, seu médico determinará o tratamento para a diminuição do cálcio no sangue.

Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos juntamente com o paricalcitol.

A toxicidade por digitálicos é potencializada por hipercalcemia de qualquer causa; desse modo, devese ter cautela quando compostos digitálicos são prescritos juntamente a paricalcitol.

Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de do paratormônio forem suprimidos em níveis anormais.

População Especial do Zemplar

Cada mL de solução injetável contém:

5 mcg de paricalcitol.

Excipientes: Álcool etílico, propilenoglicol e água para injetáveis.

Apresentação do Zemplar

Solução injetável de 5 mcg/mL. Embalagens com 5 ampolas de 1 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto.

A superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue), hipercalciúria (aumento acima do normal dos níveis de cálcio na urina), hiperfosfatemia (aumento acima do normal dos níveis de fosfato no sangue) e supressão elevada do hormônio da paratireóide e levar à necessidade de cuidados de emergência.

Zemplar^® não é significativamente removido por diálise.

Durante o ajuste de dose, os níveis de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados pelo médico.

Quando os níveis plasmáticos de cálcio retornam ao limite da normalidade, a terapia com Zemplar^® pode ser reiniciada com baixas doses. Se os níveis séricos de cálcio continuarem persistentes e acentuados, uma variedade de alternativas terapêuticas deve ser considerada pelo médico. Isto inclui o uso de drogas tais como fosfatos e corticosteroides bem como medidas para induzir a diurese (excreção de urina).

A solução de Zemplar^® contém 30% v/v de propilenoglicol como excipiente. Casos isolados de depressão do Sistema Nervoso Central, hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos) e acidose lática (acúmulo de ácido láctico no corpo) foram reportados como efeitos tóxicos associados à administração de propilenoglicol em altas doses. Embora não sejam esperados com a administração de Zemplar^®, já que ocorre eliminação do propilenoglicol durante o processo de diálise, deve-se considerar estes efeitos em situações de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Estudos específicos de interação medicamentosa e seu potencial de significância não foram conduzidos com Zemplar^® injetável.

Deve-se ter cuidado ao administrar cetoconazol juntamente a Zemplar^®.

Medicamentos que contenham fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue).

A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos de tiazida e paricalcitol pode aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D, pois pode ocorrer hipermagnesemia (aumento acima do normal dos níveis de magnésio no sangue).

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois pode ocorrer aumento dos níveis alumínio no sangue e toxicidade de alumínio nos ossos.

Durante o ajuste de dose e antes que a dose de Zemplar^® seja estabelecida, testes laboratoriais devem ser realizados com mais frequência.

Uma vez que a dosagem tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo devem ser medidos no mínimo mensalmente pelo seu médico. Recomenda-se que a medição do paratormônio seja realizada a cada três meses.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que Paricalcitol suprime sem diferenças significantes na incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo. No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto CaXP podem aumentar quando Paricalcitol é administrado.

Em três estudos placebo-controlado1, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com insuficiência renal crônica em diálise, Paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até que os níveis de hormônio paratireóide intacto (PTHi) diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.

Os pacientes tratados com Paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de 30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com Paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela 1):

Tabela 1: Resultados dos estudos:

Em um estudo de 12 semanas, fase IV, duplo cego, randomizado, multicêntrico, Paricalcitol, foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100pg/dL, ou o produto Ca x P aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento.

Os pacientes completariam o estudo se atingissem redução do PTH ≥ 30% em relação aos níveis basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados estão apresentados abaixo (Tabela 2):

Tabela 2: Resultados do estudo:

^a Estatísticamente significativo (p= 0,0306).
^b Para a primeira redução de 4 ≥ 30% do PTHi.

Um estudo de segurança aberto de longo prazo em 164 pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 (dose média de 7,5 mcg três vezes por semana) demonstrou que os níveis séricos médios de Ca, P e do produto CaXP ficaram com faixas clinicamente apropriadas com a redução do PTH (redução média de 319pg/mL no 13^o mês).

Características farmacológicas

Descrição

O Paricalcitol, princípio ativo de Paricalcitol, é um análogo sintético do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O Paricalcitol é um pó branco e cristalino quimicamente denominado como 19-nor-1α,3β,25- triidróxi-9,10 secoergosta-5(Z),7(E),22(E)-trieno (C₂₇H₄₄O₃).

Propriedades Farmacodinâmicas

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como Vitamina D3 e a dieta com Vitamina D2 e D3. Ambas as vitaminas D2 e D3 necessitam de duas hidroxilações sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D (VDR).

O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos VDRs presentes na glândula paratireóide, intestino, rins e ossos para manter o funcionamento da paratireóide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes. A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas.

Em rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo.

A diminuição nos níveis de calcitriol e o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.

Mecanismo de ação

Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do Paricalcitol são medidas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de resposta da Vitamina D. Vitamina D e Paricalcitol demonstraram reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH. Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da insuficiência renal crônica.

O tempo estimado para início da ação terapêutica do Paricalcitol é dependente dos níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.

No entanto, 3 estudos clínicos Fase III, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes tratados com Paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase 4, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções ≥ 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose baseada no peso corporal.

Farmacocinética

Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as concentrações de Paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as concentrações de Paricalcitol declinaram log-linearmente, com meia-vida média de cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de Paricalcitol foi observado após doses múltiplas.

Distribuição

Paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é de aproximadamente 23,8 L. Após uma dose de 0,24 mcg/kg de Paricalcitol em pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de Paricalcitol foi investigada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O Paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.

Metabolismo

Muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. O Paricalcitol não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que Paricalcitol é metabolizado por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim como CYP3A4 e UGT1A4.

Os metabólitos identificados incluem o produto da 24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e 24,28-diidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações de até 50nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de Paricalcitol.

Eliminação

Paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepato-biliar. Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi recuperada na urina em voluntários sadios. Nesses voluntários, a média de eliminação da meia-vida de Paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.

Tabela 3: Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 (dose única de 0,24mcg/kg in bolus intravenosa):

HD: hemodiálise.
PD: diálise peritoneal.
^a: média harmônica.
±: pseudo desvio padrão.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética de Paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com idade superior a 65 anos.

Crianças

A farmacocinética de Paricalcitol não foi estudada em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Sexo

A farmacocinética de Paricalcitol é independente do sexo.

Interações Medicamentosas

Um estudo in vitro indicou que Paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 OU CYP3A em concentrações acima de 50nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de hepatócitos, a indução observada em concentrações de Paricalcitol maiores que 50nM foi menor quer duas induções para CYP2B6, CYP2C9 OU CYP3A, onde os controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é esperado que Paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por estas enzimas.

Interações de injeção de Paricalcitol não foram estudados.

O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes ao dia por cinco dias na farmacocinética de Paricalcitol cápsulas foi estudada em indivíduos sadios. A C_max de Paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-∞ aproximadamente dobrou na presença de cetoconazol. A meia-vida média do Paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas quando Paricalcitol é administrado isoladamente.

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Zemplar^® apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS:198600008

Farm. Resp.:
Carlos E. A. Thomazini
CRF-SP nº 24762.

Fabricado por:
Avara Liscate Pharmaceutical Services S.p.A.
Liscate – Itália

Importado por:
AbbVie Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C – São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.