Vosevi 400mg/100mg/100mg com 28 tablets

Vosevi é indicado para o tratamento da infeção crónica pelo vírus da hepatite C (VHC) em adultos.

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
A utilização concomitante com medicamentos que são indutores fortes da glicoproteína P (P-gp) e/ou
indutores fortes do citocromo P450 (CYP) (p. ex., rifampicina, rifabutina, hipericão [Hypericum
perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) (ver secção 4.5).
Utilização concomitante com rosuvastatina ou dabigatrano etexilato (ver secção 4.5).
Utilização concomitante com medicamentos contendo etinilestradiol, tais como contracetivos orais
combinados ou anéis vaginais contracetivos (ver secção 4.5).

O tratamento com Vosevi deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no
tratamento de doentes com infeção por VHC.
Posologia
A dose recomendada de Vosevi é de um comprimido, tomado por via oral, uma vez por dia, com
alimentos (ver secção 5.2).
A duração recomendada do tratamento aplicável a todos os genótipos de VHC é apresentada na
Tabela 1.

Tabela 1: Duração recomendada do tratamento com Vosevi para todos os genótipos de VHC
População de doentes Duração do tratamento
Doentes sem experiência a tratamento com AAD, sem
cirrose
8 semanas
Doentes sem experiência a tratamento com AAD, com
cirrose compensada
12 semanas
Poderá considerar-se 8 semanas para os doentes
infetados com o genótipo 3 (ver secção 5.1)
Doentes com experiência a tratamento com AAD*, sem
cirrose ou com cirrose compensada
12 semanas
AAD: agente antivírico de ação direta
* Nos ensaios clínicos, os doentes com experiência a tratamento com AAD foram expostos a regimes de associação
terapêutica contendo qualquer um dos seguintes: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir,
paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (administrado com sofosbuvir e velpatasvir durante menos de 12 semanas)
Omissão de dose
Se houver omissão de uma dose de Vosevi e isto acontecer no período de 18 horas após a hora normal,
os doentes devem ser instruídos a tomar o comprimido assim que possível e a tomar a dose seguinte à
hora habitual. Se isto acontecer após 18 horas, então os doentes devem ser instruídos a esperar e tomar
a dose seguinte de Vosevi à hora habitual. Os doentes devem ser instruídos a não tomar uma dose de
Vosevi a dobrar.
Os doentes devem ser informados de que se ocorrerem vómitos no período de 4 horas após a
administração da dose, devem tomar um comprimido de Vosevi adicional. Se ocorrerem vómitos mais
de 4 horas após a administração da dose de Vosevi, não é necessária uma dose adicional (ver
secção 5.1).
Idosos
Não se justifica ajuste posológico em doentes idosos (ver secção 5.2).
Compromisso renal
Não é necessário um ajuste posológico de Vosevi em doentes com compromisso renal ligeiro ou
moderado. A segurança e a eficácia de Vosevi não foram avaliadas em doentes com compromisso
renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m2
) ou com doença renal
terminal (DRT) necessitando de hemodiálise (ver secção 4.4 e 5.2).
Compromisso hepático
Não é necessário um ajuste posológico de Vosevi em doentes com compromisso hepático ligeiro
(Classe A de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). Vosevi não é recomendado em doentes com compromisso
hepático moderado ou grave (Classe B ou C de CPT) (ver secção 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Vosevi em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não
foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Via oral.
Os doentes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro com alimentos (ver secção 5.2).
Devido ao sabor amargo, recomenda-se que o comprimido revestido por película não seja mastigado
ou esmagado.

Bradicardia grave e bloqueio cardíaco
Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando sofosbuvir, utilizado em
associação com outro AAD, é utilizado com amiodarona concomitantemente, com ou sem outros
medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.
A utilização concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico de
sofosbuvir em associação com AADs. Os casos são potencialmente fatais. Por conseguinte, a
amiodarona só deve ser utilizada em doentes a tomarem Vosevi quando outros tratamentos
antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados.
No caso de a utilização concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os
doentes sejam atentamente monitorizados quando iniciarem a toma de Vosevi. Os doentes
identificados como estando em situação de alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente
monitorizados durante 48 horas num contexto clínico adequado.
Devido à longa semivida da amiodarona, deve proceder-se também a uma monitorização adequada no
caso dos doentes que suspenderam a toma da amiodarona nos últimos meses e que irão iniciar a toma
de Vosevi.
Todos os doentes que recebem Vosevi em associação com a amiodarona, com ou sem outros
medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser igualmente alertados para os sintomas
de bradicardia e bloqueio cardíaco e informados da necessidade de contactarem urgentemente um
médico caso se verifique algum desses sintomas.

Coinfeção pelo VHC/VHB
Não existem dados sobre a utilização de Vosevi em doentes com coinfeção por vírus da hepatite C
(VHC)/hepatite B (VHB). Foram notificados casos de reativação do VHB, alguns deles fatais, durante
ou após o tratamento com AADs. Todos os doentes devem ser submetidos a rastreio do VHB antes do
início do tratamento. Os doentes coinfetados pelo VHC/VHB apresentam o risco de reativação do
VHB, devendo por isso ser monitorizados e tratados segundo as atuais orientações clínicas.

Compromisso hepático
Não é necessário um ajuste posológico de Vosevi em doentes com compromisso hepático ligeiro
(Classe A de CPT). Vosevi não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou
grave (Classe B ou C de CPT).

Doentes com transplante hepático
A segurança e eficácia de Vosevi no tratamento da infeção por VHC em doentes pós-transplante
hepático não foram avaliadas. O tratamento com Vosevi de acordo com a posologia recomendada (ver
secção 4.2) deve ser orientado por uma avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o doente
individual.

Utilização com indutores moderados da P-gp ou do CYP
Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp ou indutores moderados do CYP
(p. ex., oxcarbazepina, rifapentina, modafinil ou efavirenz) podem diminuir as concentrações
plasmáticas do sofosbuvir, velpatasvir e/ou voxilaprevir, levando à redução do efeito terapêutico de
Vosevi. A coadministração destes medicamentos com Vosevi não é recomendada (ver secção 4.5).
Utilização com inibidores fortes do OATP1B
Os medicamentos que são inibidores fortes do OATP1B (p. ex., ciclosporina) podem aumentar
significativamente as concentrações plasmáticas de voxilaprevir, cuja segurança não foi estabelecida.
A coadministração de inibidores fortes do OATP1B com Vosevi não é recomendada (ver secção 4.5).
Utilização com certos regimes antirretrovirais contra o VIH
Vosevi demonstrou aumentar a exposição ao tenofovir quando utilizado juntamente com um regime
contra o VIH contendo tenofovir disoproxil fumarato e um potenciador farmacocinético (ritonavir ou
cobicistate). A segurança do tenofovir disoproxil fumarato no contexto terapêutico de Vosevi e de um
potenciador farmacocinético não foi estabelecida. Os riscos e benefícios potenciais associados à
coadministração de Vosevi com o comprimido de associação de dose fixa contendo
elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil
fumarato administrado juntamente com um inibidor da protease do VIH potenciado (p. ex., darunavir)
devem ser considerados, especialmente em doentes com um maior risco de disfunção renal. Os
doentes medicados com Vosevi concomitantemente com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato e um inibidor da protease do VIH potenciado devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir. Consulte o Resumo das Características do Medicamento de tenofovir disoproxil fumarato, de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para recomendações sobre monitorização renal.

Excipientes
Vosevi contém lactose. Desta forma, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este
medicamento.

Arritmias cardíacas
Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando sofosbuvir utilizado em
associação com outro antivírico de ação direta é utilizado concomitantemente com amiodarona e/ou
outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca

Cada comprimido revestido por película contém 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir e
100 mg de voxilaprevir.

Como Vosevi contém sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir, quaisquer interações que tenham sido
identificadas com cada uma destas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com Vosevi.
Interações farmacocinéticas
Potencial de Vosevi para afetar outros medicamentos
O velpatasvir e o voxilaprevir são inibidores dos transportadores de fármacos P-gp, da proteína de
resistência ao cancro da mama (BCRP), do polipéptido transportador de aniões orgânicos (OATP) 1B1
e OATP1B3. A coadministração de Vosevi com medicamentos que são substratos destes
transportadores pode aumentar a exposição a tais medicamentos. Os medicamentos que são substratos
6
sensíveis destes transportadores, e cujos níveis plasmáticos elevados estão associados a
acontecimentos graves, são contraindicados (ver Tabela 2). O dabigatrano etexilato (substrato da P-gp)
e a rosuvastatina (substrato do OATP1B e da BCRP) são contraindicados (ver secção 4.3 e Tabela 2).

Potencial de outros medicamentos para afetar Vosevi
O sofosbuvir, o velpatasvir e o voxilaprevir são substratos dos transportadores de fármacos P-gp e
BCRP. O velpatasvir e o voxilaprevir são substratos dos transportadores de fármacos OATP1B1 e
OATP1B3. Foi observada in vitro uma conversão metabólica lenta de velpatasvir principalmente pelo
CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e de voxilaprevir principalmente pelo CYP3A4.
Medicamentos que podem diminuir a exposição plasmática de Vosevi
Medicamentos que são indutores fortes da P-gp ou indutores fortes do CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4
(por ex., rifampicina, rifabutina, hipericão, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir
as concentrações plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir e/ou voxilaprevir, levando à redução do efeito
terapêutico de Vosevi. A utilização destes medicamentos com Vosevi é contraindicada (ver secção 4.3
e Tabela 2).
Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp ou indutores moderados do CYP (p. ex.,
oxcarbazepina, rifapentina, modafinil ou efavirenz) podem diminuir as concentrações plasmáticas do
sofosbuvir, velpatasvir e/ou voxilaprevir, levando à redução do efeito terapêutico de Vosevi. A
coadministração destes medicamentos com Vosevi não é recomendada (ver secção 4.4 e Tabela 2).
Medicamentos que podem aumentar a exposição plasmática de Vosevi
A coadministração com medicamentos que inibem a P-gp ou a BCRP pode aumentar as concentrações
plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir ou voxilaprevir. Medicamentos que inibem o OATP1B,
CYP2B6, CYP2C8 ou CYP3A4 podem aumentar as concentrações plasmáticas de velpatasvir ou
voxilaprevir. Não é recomendada a utilização de inibidores fortes do OATP1B (p. ex., ciclosporina)
com Vosevi (ver secção 4.4 e Tabela 2). Não são de prever interações medicamentosas clinicamente
significativas com Vosevi mediadas por inibidores da P-gp, BCRP e CYP. Vosevi pode ser
coadministrado com inibidores da P-gp, BCRP e CYP.

Interações farmacodinâmicas
Doentes tratados com antagonistas da vitamina K
Dado que a função hepática se pode alterar durante o tratamento com Vosevi, é recomendada uma
monitorização atenta dos valores da relação normalizada internacional (INR, International Normalised
Ratio).
Doentes tratados com medicamentos contendo etinilestradiol
A utilização concomitante com medicamentos contendo etinilestradiol pode aumentar o risco de
elevações da alanina aminotransferase (ALT) e é contraindicada (ver secção 4.3 e Tabela 2).
Interações entre Vosevi e outros medicamentos
A Tabela 2 apresenta uma lista de interações medicamentosas estabelecidas ou que são,
potencialmente, clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% da razão da
média geométrica pelos mínimos quadrados [GLSM, geometric least-squares mean] era semelhante
“↔”, estava acima “↑”, ou estava abaixo “↓” dos limites de interação predeterminados). As interações
medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
ou respetivos componentes (sofosbuvir, velpatasvir e/ou voxilaprevir) ou são interações
medicamentosas previstas, que podem ocorrer com Vosevi. Esta tabela não é totalmente abrangente.

Tabela 2: Interações entre Vosevi e outros medicamentos
Medicamento por
áreas
terapêuticas/Possível
mecanismo de
interação
Efeitos sobre os níveis dos medicamentos.
Razão média (intervalo de confiança de 90%)a,b Recomendação
respeitante à
coadministração com
Ativo Cmax AUC Cmin Vosevi
AGENTES REDUTORES DE ÁCIDO
Antiácidos
p. ex., Hidróxido de
alumínio ou hidróxido
de magnésio; carbonato
de cálcio
(Aumento do pH
gástrico diminui a
solubilidade de
velpatasvir)
Interação não estudada.
Previsto:
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
↔ Voxilaprevir
Recomenda-se separar
a administração do
antiácido e de Vosevi
em pelo menos
4 horas.
Antagonistas dos recetores H2
Famotidina
(dose única de 40 mg)
+
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (dose
única de
400/100/100 mg)c
Famotidina
administrada
simultaneamente com
Vosevi
Cimetidinad
Nizatidinad
Ranitidinad
(Aumento do pH
gástrico diminui a
solubilidade de
velpatasvir)
Observado:
Sofosbuvir ↔ ↔
Os antagonistas dos
recetores H2 podem ser
administrados
simultaneamente ou
alternados com Vosevi
numa dose que não
exceda doses
comparáveis a 40 mg
de famotidina duas
vezes por dia.
Velpatasvir ↔ ↔
Voxilaprevir ↔ ↔
Famotidina
(dose única de 40 mg)
+
sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (dose
única de
400/100/100 mg)c
Famotidina
administrada 12 horas
antes de Vosevi
(Aumento do pH
gástrico diminui a
solubilidade de
velpatasvir)
Observado:
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔
Voxilaprevir ↔ ↔

Propriedades farmacocinéticas

Absorção
As propriedades farmacocinéticas do sofosbuvir, GS-331007, do velpatasvir e do voxilaprevir foram
avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em doentes com hepatite C crónica.

Sofosbuvir
Após administração oral de Vosevi, o sofosbuvir foi rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima mediana foi observada 2 horas pós-dose. A concentração plasmática máxima mediana de GS-331007 foi observada 4 horas pós-dose. Com base na análise da farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC, a AUC0-24 e a Cmax médias no estado estacionário para o sofosbuvir (n = 1.038) foram de 1.665 ng•h/ml e de 678 ng/ml, respetivamente; a AUC0-24 e a Cmax médias do estado estacionário para o GS-331007 (n = 1.593) foram de 12.834 ng•h/ml e de 744 ng/ml, respetivamente. A AUC0-24 e a Cmax do sofosbuvir e do GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e doentes com infeção pelo VHC.

Velpatasvir

As concentrações máximas medianas de velpatasvir foram observadas 4 horas pós-dose. Com base na
análise da farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC, a AUC0-24 e a Cmax médias no
estado estacionário para o velpatasvir (n = 1.595) foram de 4.041 ng•h/ml e de 311 ng/ml, respetivamente. Relativamente aos participantes saudáveis (n = 137), a AUC0-24 e a Cmax do velpatasvir foram 41% inferiores e 39% inferiores, respetivamente, nos doentes infetados pelo VHC.

Voxilaprevir
As concentrações máximas medianas de voxilaprevir foram observadas 4 horas pós-dose. Com base na
análise da farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC, a AUC0-24 e a Cmax médias no
estado estacionário para o voxilaprevir (n = 1.591) foram de 2.577 ng•h/ml e de 192 ng/ml, respetivamente. Relativamente aos participantes saudáveis (n = 63), a AUC0-24 e a Cmax do voxilaprevir
foram ambas 260% superiores nos doentes infetados pelo VHC.

Efeito dos alimentos
Quando Vosevi ou a combinação dos respetivos componentes são administrados com alimentos, as
AUC0-inf e Cmax do sofosbuvir foram respetivamente 64% a 144% e 9% a 76% mais altas; as AUC0-inf e
Cmax do velpatasvir foram respetivamente 40% a 166% e 37% a 187% mais altas; e as AUC0-inf e Cmax
do voxilaprevir foram respetivamente 112% a 435% e 147% a 680% mais altas. A AUC0-inf do
GS-331007 não sofreu alterações e a Cmax foi 19% a 35% mais baixa quando Vosevi ou a combinação
dos respetivos componentes foram administrados com alimentos.

Distribuição
A ligação do sofosbuvir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 61-65% e esta
ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 μg/ml a 20 μg/ml. A ligação às
proteínas de GS-331007 foi mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de[14C]-sofosbuvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma foi aproximadamente de 0,7.
A ligação do velpatasvir às proteínas plasmáticas humanas é de > 99% e esta ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 0,09 μg/ml a 1,8 μg/ml. Após uma dose única de 100 mg de [14C]-velpatasvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,5 e 0,7.
A ligação do voxilaprevir às proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente de > 99%. Após uma dose única de 100 mg de [14C]voxilaprevir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,5 e 0,8.

Biotransformação
O sofosbuvir é extensivamente metabolizado no fígado para formar o análogo do nucleosídeo trifosfatado GS-461203 farmacologicamente ativo. A via de ativação metabólica envolve a hidrólise sequencial da fração éster de carboxilo catalisada pela catepsina A (CatA) humana ou pela carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela proteína 1 da tríade de histidinas de ligação a nucleótidos (HINT1), seguida de fosforilação pela via de biossíntese do nucleótido pirimidina. A desfosforilação resulta na formação do metabolito nucleosídeo GS-331007 que não pode ser eficientemente refosforilado e não possui atividade anti-VHC in vitro. Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, o GS-331007 foi responsável por aproximadamente > 90% de exposição sistémica total.
O velpatasvir é essencialmente um substrato de CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 com lenta conversão.
Após uma dose única de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a maioria (> 98%) da radioatividade no plasma
era de fármaco original. O velpatasvir mono-hidroxilado e desmetilado foram os metabolitos
identificados no plasma humano. O velpatasvir inalterado é a principal espécie presente nas fezes.
O voxilaprevir é essencialmente um substrato de CYP3A4 com lenta conversão. Após uma dose única
de 100 mg de [14C]voxilaprevir, a maioria (aproximadamente 91%) da radioatividade no plasma era de
fármaco original. O voxilaprevir hidrolisado e desidrogenado foram os principais metabolitos
identificados no plasma humano. O voxilaprevir inalterado é a principal espécie presente nas fezes.

Eliminação
Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação total média da radioatividade
de [14C] foi superior a 92%, consistindo aproximadamente em 80%, 14% e 2,5% recuperada,
respetivamente, na urina, fezes e ar expirado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina
correspondeu a GS-331007 (78%) enquanto que 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados
indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação do GS-331007. As semividas terminais
medianas de eliminação do sofosbuvir e do GS-331007 após a administração de Vosevi foram,
respetivamente, de 0,5 e 29 horas.
Após uma dose oral única de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a recuperação total média da radioatividade
de [14C] foi de 95%, consistindo aproximadamente em 94% e 0,4%, recuperada, respetivamente, nas
fezes e urina. O velpatasvir inalterado foi a principal espécie presente nas fezes, responsável por uma
média de 77% da dose administrada, seguida de velpatasvir mono-hidroxilado (5,9%) e de velpatasvir
desmetilado (3,0%). Estes dados indicam que a excreção biliar de fármaco original foi uma via de
eliminação principal do velpatasvir. A semivida terminal mediana do velpatasvir após a administração
de Vosevi foi de aproximadamente 17 horas.
Após uma dose oral única de 100 mg de [14C]-voxilaprevir, a recuperação total média da
radioatividade de [14C] foi de 94%, com toda a radioatividade determinada nas fezes e nenhuma na
urina. O voxilaprevir inalterado foi a principal espécie presente nas fezes, responsável por uma média
de 40% da dose administrada. Os metabolitos de voxilaprevir também identificados nas fezes
incluíram des-[metilciclopropilsulfonamida]-voxilaprevir (22,1%), de formação intestinal, desidrovoxilaprevir (7,5%) e dois metabolitos des-[metilciclopropilsulfonamida]-oxi-voxilaprevir(5,4% e
3,9%). A excreção biliar de fármaco original foi a via de eliminação principal do voxilaprevir. A
semivida terminal mediana do voxilaprevir após a administração de Vosevi foi de aproximadamente
33 horas.
Linearidade/não linearidade
As AUCs de sofosbuvir e GS-331007 evoluem de forma quase proporcional à dose no intervalo de
dose entre 200 mg e 1200 mg. A AUC de velpatasvir aumenta de forma mais do que proporcional
entre 5 mg e 50 mg e de forma menos do que proporcional entre 50 mg e 450 mg, indicando que a
absorção do velpatasvir é dependente da solubilidade. A AUC do voxilaprevir (estudada no estado pós-prandial) aumenta de forma mais do que proporcional no intervalo de dose entre 100 mg e
900 mg.
Potencial para interações medicamentosas de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in vitro
O sofosbuvir, o velpatasvir e o voxilaprevir são substratos dos transportadores de fármacos P-gp e
BCRP, enquanto o GS-331007 não é. O voxilaprevir e, em menor grau, o velpatasvir também são
substratos de OATP1B1 e OATP1B3. Foi observada in vitro uma conversão metabólica lenta de
velpatasvir principalmente pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 e de voxilaprevir principalmente pelo
CYP3A4.
O sofosbuvir e o GS-331007 não são inibidores dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, proteína
associada à resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2), bomba de exportação de sais biliares (BSEP),
OATP1B1, OATP1B3 e transportador de catiões orgânicos (OCT) 1 e o GS-331007 não é inibidor de
OAT1, OAT3, OCT2 e proteína de extrusão de compostos tóxicos e de múltiplos fármacos (MATE) 1.
O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores ou indutores de enzimas CYP ou uridina
glucuronosiltransferase (UGT) 1A1.
O velpatasvir é um inibidor dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e
OATP2B1 e o seu envolvimento em interações medicamentosas com estes transportadores é
principalmente limitado ao processo de absorção. Em concentrações plasmáticas clinicamente
relevantes, o velpatasvir não é um inibidor dos transportadores hepáticos da BSEP, da proteína
cotransportadora sódio/taurocolato (NTCP), OATP1A2 ou OCT1, transportadores renais OCT2,
OAT1, OAT3, MRP2 ou MATE1 ou enzimas CYP ou UGT1A1.
O voxilaprevir é um inibidor dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e
o seu envolvimento em interações medicamentosas com estes transportadores é principalmente
limitado ao processo de absorção. Em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes, o
voxilaprevir não é um inibidor dos transportadores hepáticos do OCT1, de transportadores renais
OCT2, OAT1, OAT3 ou MATE1 ou enzimas CYP ou UGT1A1.

Farmacocinética em populações especiais
Raça e sexo
Não se identificaram diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à raça ou sexo com
o sofosbuvir, o GS-331007, o velpatasvir ou o voxilaprevir.
Idosos
A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC revelou que no intervalo
etário analisado (18 a 85 anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao
sofosbuvir, ao GS-331007, ao velpatasvir ou ao voxilaprevir. Nos 13 doentes com idade entre os 75 e
os 84 anos com dados de farmacocinética disponíveis, a exposição média ao voxilaprevir foi 93%
superior à exposição média observada nos doentes com idade entre os 18 e 64 anos.

Compromisso renal
A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada em doentes VHC-negativos com compromisso renal
ligeiro (VFGe ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m2
), moderado (VFGe ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m2
), grave
(VFGe < 30 ml/min/1,73 m2
) e em doentes com doença renal terminal necessitando de hemodiálise,
após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação a doentes com função renal normal(VFGe > 80 ml/min/1,73 m2), a AUC0-inf do sofosbuvir estava respetivamente 61%, 107% e 171%
mais elevada no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, enquanto que a AUC0-inf do GS-331007
estava respetivamente 55%, 88% e 451% mais elevada. Em doentes com doença renal terminal, a
AUC0-inf do sofosbuvir foi 28% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da
hemodiálise, em comparação com 60% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora
após a hemodiálise, respetivamente. A AUC0-inf do GS-331007 em doentes com doença renal terminal,
aos quais se administrou sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise, foi respetivamente,
pelo menos 10 vezes e 20 vezes mais elevada. O GS-331007 é removido eficazmente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 53%. Após uma dose única de 400 mg de
sofosbuvir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu 18% da dose administrada (ver
secção 4.2).
A farmacocinética do velpatasvir foi estudada com uma dose única de 100 mg de velpatasvir em
doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela fórmula de
Cockcroft-Gault). Em relação a indivíduos com função renal normal, a AUCinf do velpatasvir foi 50%
superior em indivíduos com compromisso renal grave (ver secção 4.2).
A farmacocinética do voxilaprevir foi estudada com uma dose única de 100 mg de voxilaprevir em
doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela fórmula de
Cockcroft-Gault). Em relação a indivíduos com função renal normal, a AUCinf do voxilaprevir foi 71%
superior em indivíduos com compromisso renal grave (ver secção 4.2).
Compromisso hepático
A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após a administração de doses de 400 mg de sofosbuvir
durante 7 dias em doentes infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado e grave
(Classe B e C de CPT). Em relação aos doentes com função hepática normal, a AUC0-24 do sofosbuvir
foi respetivamente 126% e 143% mais elevada em doentes com compromisso hepático moderado e
grave, enquanto a AUC0-24 do GS-331007 foi respetivamente 18% e 9% mais elevada. A análise
farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo Classe
A de CPT) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao sofosbuvir e ao GS-331007.
A farmacocinética do velpatasvir foi estudada com a administração de uma dose única de 100 mg de
velpatasvir em doentes VHC negativos com compromisso hepático moderado e grave (Classe B e C de
CPT). A exposição plasmática total ao velpatasvir (AUCinf) foi semelhante em doentes com
compromisso hepático moderado ou grave ou indivíduos de controlo com função hepática normal. A
análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo
Classe A de CPT) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao velpatasvir.
A farmacocinética do voxilaprevir foi estudada com a administração de uma dose única de 100 mg de
voxilaprevir em doentes VHC-negativos com compromisso hepático moderado e grave (Classe B e C
de CPT). Em relação aos doentes com função hepática normal, a AUCinf do voxilaprevir foi
respetivamente 299% e 500% mais elevada em doentes com compromisso hepático moderado e grave,
respetivamente. A fração não ligada de voxilaprevir foi aproximadamente 2 vezes superior em doentes
com compromisso hepático grave em comparação com doentes com compromisso hepático moderado
ou com função hepática normal. A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo
VHC indicou que os doentes com cirrose (Classe A de CPT) apresentaram uma exposição 73% mais
elevada ao voxilaprevir do que os doentes sem cirrose (ver secção 4.2).

Peso corporal
O peso corporal não teve um efeito clinicamente significativo na exposição ao sofosbuvir, velpatasvir
ou voxilaprevir de acordo com uma análise farmacocinética populacional.

População pediátrica
A farmacocinética de Vosevi em doentes pediátricos não foi estabelecida.

Dados de segurança pré-clínica
Sofosbuvir
O sofosbuvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade
bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios
do micronúcleo de ratinho in vivo. Não se observaram efeitos teratogénicos nos estudos da toxicidade
do desenvolvimento de ratos e coelhos com o sofosbuvir. O sofosbuvir não teve efeitos adversos no
comportamento, reprodução ou desenvolvimento da descendência no estudo de desenvolvimento pré e
pós-natal no rato.

O sofosbuvir não foi carcinogénico nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos e ratos
com exposições a GS-331007 até 17 e 10 vezes superiores, respetivamente, à exposição humana.

Velpatasvir
O velpatasvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade
bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios
do micronúcleo de rato in vivo.
O velpatasvir não foi carcinogénico no estudo de 26 semanas em ratinhos transgénicos com
exposições até 67 vezes superiores à exposição humana. O estudo da carcinogenicidade em ratos está
em curso.
O velpatasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Não se observaram efeitos
teratogénicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratinhos e ratos com o velpatasvir a
exposições de AUC de aproximadamente 23 e 4 vezes superiores, respetivamente, que a exposição
humana na dose clínica recomendada. No entanto, foi indicado um possível efeito teratogénico em
coelhos, nos quais foi observado um aumento no total de malformações viscerais nos animais expostos
em exposições de AUC até 0,5 vezes superiores à exposição humana na dose clínica recomendada.
Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O velpatasvir não teve efeitos adversos no
comportamento, reprodução ou desenvolvimento da descendência no estudo de desenvolvimento pré e
pós-natal no rato em exposições de AUC aproximadamente 3 vezes superiores à exposição humana, na
dose clínica recomendada.

Voxilaprevir
O voxilaprevir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo
mutagenicidade bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue
periférico e em ensaios do micronúcleo de rato in vivo.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade do voxilaprevir.
O voxilaprevir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Não se observaram efeitos
teratogénicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o voxilaprevir a
exposições de AUC de aproximadamente 141 e 4 vezes superiores, respetivamente, que a exposição
humana na dose clínica recomendada. O voxilaprevir não teve efeitos adversos no comportamento,
reprodução ou desenvolvimento da descendência no estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato
em exposições de AUC aproximadamente 238 vezes superiores à exposição humana, na dose clínica
recomendada.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.