Uplizna 10mg/mL, caixa com 3 frascos-ampola com 10mL de solução para infusão intravenoso

Uplizna, para o que é indicado e para o que serve?

Uplizna é usado para reduzir o risco de ataques em adultos com uma doença rara denominada distúrbio do espectro da neuromielite óptica (DENMO), que afeta os nervos do olho e da medula espinhal. Acredita-se que essa condição seja causada pelo ataque equivocado do sistema imunológico aos nervos do corpo. Uplizna é administrado em pacientes com DENMO cujas células B produzem anticorpos contra a aquaporina-4, uma proteína que cumpre um papel importante na função nervosa.

Como o Uplizna funciona?

Uplizna contém a substância ativa inebilizumabe e pertence a uma classe de medicamentos denominados anticorpos monoclonais. Esta é uma proteína programada para encontrar células no sistema imunológico que são produtoras de anticorpos (as defesas naturais do corpo) chamadas de células B.

O mecanismo preciso pelo qual inebilizumabe exerce seus efeitos terapêuticos no DENMO é desconhecido, mas está relacionado ao funcionamento do sistema imunológico (as defesas naturais do corpo).

Não use Uplizna:

• Se você tiver alergia a inebilizumabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se você estiver apresentando alguma infecção ativa grave, como, por exemplo, hepatite B.
• Se você apresentar tuberculose latente não tratada ou ativa.
• Se você tiver história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), uma infecção cerebral rara, mas séria, causada por um vírus.
• Se você tem conhecimento que possui problemas graves em seu sistema imunológico.
• Se você apresentar câncer.

Uplizna é administrado gota a gota (infusão) em uma veia, sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de pacientes com DENMO.

A dose recomendada é de 300 mg.

Uma segunda dose deve ser administrada 2 semanas depois da primeira dose e, então, uma dose a cada 6 meses deve ser administrada.

Outros medicamentos serão administrados de meia hora a uma hora antes da infusão, para reduzir o risco de reações adversas. O médico ou enfermeiro irá monitorá-lo durante a infusão e por uma hora depois.

Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Converse com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de receber Uplizna se você:

• Apresentar ou achar que apresenta uma infecção.
• Já tomou, toma ou planeja tomar medicamentos que afetam o seu sistema imunológico ou outros tratamentos para DENMO. Estes medicamentos podem aumentar o risco de contrair uma infecção.
• Já teve hepatite B ou é portador do vírus da hepatite B.
• Foi vacinado recentemente ou está programado para receber alguma vacina. Você deve tomar todas as vacinas exigidas pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento com Uplizna.
• Tem fraqueza em um lado do corpo, tem perda de coordenação em seus braços e pernas, tem alterações na sua visão, tem alterações no pensamento ou na memória, tem confusão ou tem alterações na sua personalidade. Todos estes podem ser sintomas de uma condição cerebral grave e potencialmente fatal conhecida como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

Reações relacionadas à infusão

Uplizna pode causar reações relacionadas à infusão, que podem incluir:

Dor de cabeça, enjoo (náusea), sonolência, falta de ar, febre, dor muscular, erupção cutânea ou outros sintomas. O tratamento pode ser interrompido ou suspenso se ocorrerem sintomas.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser administrado a crianças e adolescentes porque não foi estudado nessa população.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes que este medicamento seja administrado a você.

Gravidez

Uplizna não deve ser usado durante a gravidez porque o medicamento pode atravessar a placenta e afetar o bebê. Se você tem potencial para engravidar, deve usar métodos anticoncepcionais (contraceptivos) continuamente assim que começar a receber Uplizna. Se o seu médico recomendar que você pare o tratamento, continue a contracepção por até 6 meses após a última infusão. Bebês de mães expostas a inebilizumabe durante a gravidez não devem receber vacinas bacterianas ou virais atenuadas antes de confirmar a recuperação das contagens de células B uma vez que pode haver um risco aumentado dessas vacinas. Se engravidar durante o tratamento com Uplizna, informe o seu médico ou cirurgião-dentista para entender sobre os cuidados a serem tomados em relação ao uso de vacinas para seu bebê.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se Uplizna passa para o leite materno. Se estiver amamentando, converse com o seu médico ou pediatra da criança sobre a melhor forma de alimentar o seu bebê se iniciar o tratamento com Uplizna.

Fertilidade

Não se sabe se Uplizna afeta a fertilidade em humanos. Em estudos em animais, Uplizna demonstrou reduzir a fertilidade, mas a relevância desses achados para a fertilidade humana não é clara.

Direção e uso de máquinas

Não se espera que Uplizna afete a sua capacidade de dirigir e usar máquinas.

Uplizna contém sódio

Este remédio contém 48 mg de sódio (principal componente do sal de cozinha) em cada infusão. Isso é equivalente a 2% da ingestão diária máxima recomendada na alimentação para um adulto.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Como todo o medicamento, Uplizna pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas os tenham. O seu médico discutirá com você as possíveis reações adversas e explicará os riscos e benefícios de Uplizna antes do tratamento.

Reações adversas graves

A maioria das reações adversas graves são reações e infecções relacionadas à infusão. Essas reações adversas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento ou até mesmo após sua conclusão. Você pode apresentar mais de uma reação adversa ao mesmo tempo. Se você tiver uma reação ou infecção relacionada à infusão, ligue ou consulte seu médico imediatamente.

Outras reações adversas

Muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Infecção da bexiga.
• Infecção no nariz, garganta, seios da face e/ou pulmões.
• Resfriado comum.
• Gripe.
• Dor nas articulações.
• Dor lombar (nas costas).
• Imunoglobulinas diminuídas.

Comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Número de leucócitos no sangue mais baixo que o normal, às vezes ocorrendo até 4 semanas ou mais após a última dose de Uplizna.
• Seios da face inchados, geralmente causados por uma infecção.
• Pneumonia (infecção pulmonar).
• Celulite, uma infecção bacteriana cutânea potencialmente séria.
• Herpes zoster (uma erupção cutânea dolorosa e com bolhas em uma parte do corpo).
• Reação à infusão de Uplizna.

Incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Infecção no sangue (sepse), uma resposta incomumente grave a uma infecção.
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), uma infecção cerebral rara, mas séria, causada por um vírus.
• Abscesso (uma infecção sob a pele geralmente causada por bactérias).
• Bronquiolite, uma infecção das vias respiratórias causada por um vírus.

Se você apresentar qualquer evento adverso, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Isso inclui possíveis eventos adversos não listados nessa bula. Ao relatar as reações adversas, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada frasco-ampola contém:

100 mg de inebilizumabe em 10 mL de solução.

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, trealose di-hidratada e água para injetáveis.

A concentração final após a diluição para infusão é de 1,0 mg/mL.

Se você tomar mais que a dose prescrita, você pode sentir as mesmas reações adversas descritas na seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Uplizna?".

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tomou recentemente ou possivelmente tomará outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de inebilizumabe para o tratamento de DENMO foi avaliada em um estudo clínico randomizado (3:1), duplo cego, controlado por placebo, em adultos com DENMO soropositivo ou soronegativo para AQP4-IgG. O estudo incluiu pacientes que apresentaram pelo menos um ataque agudo de DENMO no ano anterior ou pelo menos 2 ataques nos 2 anos anteriores que precisaram de terapia de resgate (por exemplo, esteroides, plasmaférese, imunoglobulina intravenosa) e apresentaram uma pontuação ≤ 7,5 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) (os pacientes com uma pontuação de 8,0 eram aptos se fossem razoavelmente capazes de participar). Os pacientes foram excluídos se previamente tratados com terapias imunossupressoras dentro de um intervalo especificado para cada terapia. Terapias imunossupressoras antecedentes para a prevenção de ataques de DENMO não eram permitidas. Um curso de 2 semanas de corticosteroides orais (mais 1 semana de redução gradual) foi administrado no início do tratamento com inebilizumabe no estudo pivotal.

Os pacientes foram tratados com infusões intravenosas de 300 mg de inebilizumabe no Dia 1 e no Dia 15, ou placebo correspondente, e depois seguidos por um período de até 197 dias ou um ataque adjudicado, denominado período controlado randomizado (PCR). Todos os ataques potenciais foram avaliados por um Comitê de Adjudicação (CA) cego e independente, que determinou se o ataque atendia aos critérios definidos pelo protocolo. Os critérios de ataque reconheciam ataques em todos os domínios afetados por DENMO (neurite óptica, mielite, cérebro e tronco cerebral) e incluíram critérios baseados exclusivamente em manifestações clínicas substanciais, bem como critérios que enfatizaram os achados clínicos mais modestos com o uso de imagem por ressonância magnética (consulte a Tabela 1).

Tabela 1. Visão geral dos critérios definidos por protocolo para um ataque de DENMO

Os pacientes que apresentaram um ataque determinado pelo CA no PCR, ou que concluíram a consulta do Dia 197 sem um ataque, saíram do PCR e tiveram a opção de inclusão em um período de rótulo aberto (PRA) e iniciar ou continuar o tratamento com inebilizumabe.

Um total de 230 pacientes foram incluídos:

• 213 pacientes eram soropositivos para AQP4- IgG e 17 eram soronegativos; 174 pacientes foram tratados com inebilizumabe e 56 foram tratados com placebo no PCR do estudo. Entre os 213 pacientes soropositivos para AQP4- IgG, 161 pacientes foram tratados com inebilizumabe e 52 foram tratados com placebo no PCR do estudo. Os resultados da avaliação inicial e de eficácia são apresentados para os pacientes soropositivos para AQP4-IgG.

Os dados demográficos e as características da doença na avaliação inicial foram equilibrados entre os 2 grupos de tratamento (consulte a Tabela 2).

Tabela 2. Dados demográficos e características da doença na avaliação inicial dos pacientes com DENMO soropositivos para AQP4-IgG

A terapia de resgate foi iniciada conforme necessário para os ataques de DENMO. Todos os pacientes foram pré-medicados antes da administração do produto experimental para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão.

O desfecho primário de eficácia foi o tempo (dias) desde o Dia 1 até o início de um ataque de DENMO determinado pelo CA em ou antes do Dia 197. As principais medições adicionais do desfecho secundário incluíram piora desde a avaliação inicial na EDSS na última consulta durante o PCR, alteração desde a avaliação inicial na pontuação binocular de acuidade visual de baixo contraste medida pelo Gráfico de Anéis Rompidos de Landolt C de baixo contraste na última consulta durante o PCR, lesões ativas totais cumulativas na imagem por ressonância magnética (novas lesões, ou lesões aumentadas em T2 realçadas por gadolínio) durante o PCR e o número de internações hospitalares relacionadas a DENMO.

Foi considerado que um paciente apresentou piora na pontuação da EDSS se um dos seguintes critérios fosse atendido:

1. Piora de 2 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação 0 na avaliação inicial;
2. Piora de 1 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação de 1 a 5 na avaliação inicial;
3. Piora de 0,5 ou mais pontos na pontuação da EDSS para pacientes com pontuação de 5,5 ou mais na avaliação inicial.

Embora nenhum comparador estivesse disponível durante o PRA, a taxa de ataque anualizada em ambos os tratamentos, randomizado e aberto, foi determinada.

Os resultados em pacientes soropositivos para AQP4-IgG são apresentados na Tabela 3 e na Figura 1. Neste estudo, o tratamento com inebilizumabe reduziu de modo estatisticamente significativo o risco de um ataque de DENMO determinado pelo CA em comparação com o tratamento com placebo (taxa de risco: 0,227, p < 0,0001; 77,3% de redução no risco de ataque de DENMO determinado pelo CA) em pacientes soropositivos para AQP4-IgG. Não houve benefício do tratamento observado em pacientes soronegativos para AQP4-IgG.

No grupo inebilizumabe, a piora da EDSS foi significativamente menor do que no grupo placebo (14,9% contra 34,6% dos participantes). Não houve diferenças na pontuação binocular de acuidade visual de baixo contraste entre os braços do estudo. O número cumulativo médio de lesões ativas totais na imagem por ressonância magnética (1,7 contra 2,3) e o número cumulativo médio de internações hospitalares elacionadas a DENMO (1,0 contra 1,4) foram reduzidos no grupo de estudo com inebilizumabe.

Tabela 3. Resultados de eficácia no estudo pivotal em DENMO soropositivo para AQP4-IgG

^a Método de regressão de Cox, com Placebo como grupo de referência.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de tempo até o primeiro ataque de DENMO determinado pelo CA durante o PCR, em pacientes soropositivos para AQP4-IgG

CA = comitê de adjudicação;
AQP4-IgG = imunoglobulina G anti-aquaporina-4;
IC = intervalo de confiança;
DENMO = distúrbios do espectro da neuromielite óptica;
PCR = período de controle randomizado.

Entre o PCR e o PRA, a taxa de ataque de DENMO anualizada determinada pelo CA foi analisada como um desfecho secundário e em pacientes soropositivos para AQP4-IgG tratados com inebilizumabe o resultado foi 0,09.

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com inebilizumabe em um ou mais subgrupos da população pediátrica em DENMO.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC: L04AA47.

Mecanismo de ação

Inebilizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após ligação com a superfície celular dos linfócitos B, inebilizumabe apoia a citólise celular dependente de anticorpos (CCDA) e a fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA). Acredita-se que as células B cumpram um papel central na patogênese de DENMO. O mecanismo preciso pelo qual inebilizumabe exerce seus efeitos terapêuticos em DENMO é desconhecido, mas presume-se que envolva a depleção de células B e possa incluir a supressão da secreção de anticorpos, apresentação de antígeno, interação entre célula B e célula T e a produção de mediadores inflamatórios.

Efeitos farmacodinâmicos

A farmacodinâmica de inebilizumabe foi avaliada com um ensaio para células B CD20+, uma vez que inebilizumabe pode interferir no ensaio de células B CD19+. O tratamento com inebilizumabe reduz as contagens de células B CD20+ no sangue em 8 dias após a infusão. Em um estudo clínico com 174 pacientes, as contagens de células B CD20+ foram reduzidas abaixo do limite inferior da normalidade em 4 semanas em 100% dos pacientes tratados com inebilizumabe e permaneceram abaixo do limite inferior da normalidade em 94% dos pacientes por 28 semanas após o início do tratamento. O tempo até a reposição de células B após a administração de inebilizumabe não é conhecido.

No estudo pivotal de pacientes com DENMO, a prevalência de anticorpos antimedicamento (ADA) foi 14,7% no final do PRA; a incidência geral de ADA emergente do tratamento foi 7,1% (16 de 225) e a ocorrência e os momentos de titulação positiva para ADA diminuíram ao longo do tempo com o tratamento com inebilizumabe. O status positivo para ADA pareceu não ter impacto clinicamente relevante nos parâmetros de farmacocinética e farmacodinâmica (células B) e não afetou o perfil de segurança a longo prazo. Não houve efeito aparente do status de ADA no resultado de eficácia; no entanto, o impacto não pode ser totalmente avaliado devido à baixa incidência de ADA associado ao tratamento com inebilizumabe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Inebilizumabe é administrado por infusão intravenosa.

Distribuição

Com base na análise da farmacocinética populacional, o volume de distribuição central e periférico típico estimado de inebilizumabe foi 2,95 L e 2,57 L, respectivamente.

Biotransformação

Inebilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG1 que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no corpo.

Eliminação

Em pacientes adultos com DENMO, a meia-vida de eliminação terminal foi aproximadamente 18 dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a depuração sistêmica estimada de inebilizumabe pela via de eliminação de primeira ordem foi 0,19 L/dia. Em baixos níveis de exposição farmacocinética, inebilizumabe foi provavelmente submetido à depuração mediada pelo receptor (CD19), que diminuiu com o tempo, presumivelmente devido à depleção de células B pelo tratamento com inebilizumabe.

Populações especiais

População pediátrica

Inebilizumabe não foi estudado em adolescentes ou crianças.

Idosos

Com base na análise farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração de inebilizumabe.

Gênero, raça

Uma análise farmacocinética populacional indicou que não houve efeito significativo do gênero e da raça na depuração de inebilizumabe.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos clínicos formais para investigar o efeito da insuficiência renal em inebilizumabe. Devido ao grande peso molecular e tamanho hidrodinâmico de um anticorpo monoclonal IgG, não se espera que inebilizumabe seja filtrado via glomérulo. Com base na análise farmacocinética populacional, a depuração de inebilizumabe em pacientes com vários graus de insuficiência renal foi comparável à de pacientes com taxa de filtração glomerular estimada normal.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos clínicos formais para investigar o efeito da insuficiência hepática em inebilizumabe. Em estudos clínicos, nenhum participante com insuficiência hepática grave foi exposto a inebilizumabe. Os anticorpos monoclonais IgG não são eliminados primariamente pela via hepática; portanto, não se espera que a alteração na função hepática influencie a depuração de inebilizumabe. Com base na análise farmacocinética populacional, os biomarcadores da função hepática na avaliação inicial (AST, ALP e bilirrubina) não tiveram efeito clinicamente relevante na depuração de inebilizumabe.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Inebilizumabe foi avaliado em um estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal em camundongos machos e fêmeas huCD19 Tg em doses intravenosas de 3 e 30 mg/kg. Não houve efeito no desenvolvimento embriofetal; no entanto, houve uma redução no índice de fertilidade relacionada ao tratamento em ambas as doses testadas.. Uma dose sem efeito para efeitos adversos na fertilidade não foi identificada Além disso, houve uma diminuição nas populações de células B no sítio de desenvolvimento das células B em fetos de camundongos nascidos de animais tratados com inebilizumabe em comparação com a prole de animais de controle, sugerindo que inebilizumabe atravessa a placenta e exaure as células B.

Apenas amostras toxicocinéticas esparsas foram coletadas no estudo combinado de fertilidade e desenvolvimento embriofetal; com base na concentração máxima (Cmax) da primeira dose, os múltiplos de exposição de 3 e 30 mg/kg em camundongos fêmeas huCD19 Tg foram 0,4 vez e 4 vezes, respectivamente, os da dose terapêutica clínica de 300 mg.

Em um estudo de desenvolvimento pré-/pós-natal em camundongos transgênicos, a administração de inebilizumabe a animais maternos do Dia de Gestação 6 ao Dia de Amamentação 20 resultou em populações de células B depletadas na prole no Dia 50 pósnatal. As populações de células B na prole foram recuperadas até o Dia 357 pós-natal. A resposta imune ao neoantígeno na prole de animais tratados com inebilizumabe foi diminuída em relação à prole de animais de controle, sugerindo comprometimento da função normal das células B.

Armazenar no refrigerador entre 2ºC e 8ºC. Não congelar.

Não agitar o frasco. Armazenar na posição vertical.

Armazenar no cartucho original para proteger da luz.

Uplizna tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

A solução de infusão preparada deve ser administrada imediatamente. Se não for administrada imediatamente, armazenar por até 24 horas em refrigerador entre 2ºC e 8ºC ou 4 horas em temperatura ambiente (entre 20ºC e 25ºC) antes do início da infusão.

A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Uplizna é uma solução transparente a levemente opalescente, incolor a levemente amarela.

Não usar este medicamento se observar partículas e descoloração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.5428.0001

Farm. Resp.:
Ana P C Tempestini
CRF-SP 37662

Registrado por:
Horizon Therapeutics Brasil Ltda.
Rua das Amazonas, 376 - Cajamar - SP
CNPJ 41.590.794/0001-78

Fabricado por:
AstraZeneca Nijmegen B.V.
Nijmegen - Holanda

Embalado por:
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Dundalk, Co. Louth - Irlanda

SAC
0800 761 0186

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.