Triumeq 50mg+600mg+300mg, 30 comprimidos revestidos

Triumeq^® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina, ou a algum dos componentes da formulação.

É contraindicada a administração de Triumeq^® em combinação com a dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de algumas doenças cardíacas e com fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

A terapia com Triumeq^® deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Triumeq^® deve ser tomado com água, acompanhado ou não de alimentos.

Se você possui menos de 40 Kg não deve tomar Triumeq^®, pois não é possível ajustar a dose de cada componente deste medicamento ao seu peso. Neste caso, seu médico deverá prescrever os componentes separadamente.

Não tome medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos durante 6 horas antes de tomar Triumeq^® ou em até 2 horas após Triumeq^®.

Tome Triumeq^® duas horas antes ou seis horas depois de suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro.

Quando acompanhado de alimentos, Triumeq^® pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos.

Posologia do Triumeq

Adultos e adolescentes

• A dose de Triumeq^® utilizada em adultos e adolescentes acima de 12 anos, pesando mais de 40 Kg, é de um comprimido uma vez ao dia (a cada 24 horas).

Populações especiais

Crianças

• Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Triumeq^® a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg.

Idosos

• Os dados disponíveis sobre o uso de Triumeq^® em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens.

Comprometimento renal (nos rins)

• Pode ser necessário um ajuste de dose da lamivudina, uma das substâncias ativas de Triumeq^®. Por isso, caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com este medicamento.

Comprometimento hepático (no fígado)

• Pode ser necessário uma redução da dose do abacavir, uma das substâncias ativas de Triumeq^®. Como não é possível um ajuste de dose para Triumeq^®, seu médico irá lhe orientar a respeito de alterações no tratamento, quando necessário. Triumeq^® não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Você precisa tomar Triumeq^® todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Triumeq^® contém abacavir e dolutegravir. Ambas as substâncias podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade.

Essas reações de hipersensibilidade têm sido observadas mais frequentemente em pacientes fazendo uso de abacavir.

Qualquer pessoa fazendo uso de Triumeq^® pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade, o que pode levar à morte se continuarem a tomar o medicamento.

Pessoas portadoras do alelo HLA-B*5701 são mais prováveis de desenvolver essa reação. No entanto, algumas pessoas podem desenvolver a reação mesmo que não tenham o gene. Seu médico deve solicitar testes para identificar um gene chamado HLA-B*5701 antes de iniciar o tratamento com Triumeq^®.

O uso de Triumeq^® não é recomendado em pacientes portadores do alelo HLA-B*5701.

Hipersensibilidade ao dolutegravir

Algumas pessoas tomando dolutegravir, uma das substâncias ativas do Triumeq^®, tiveram reações alérgicas.

Estas reações são incomuns e os sintomas incluem erupções cutâneas, febre, falta de energia, inchaço, muitas vezes no rosto ou boca (angioedema) causando dificuldade em respirar e dor nos músculos e articulações.

Procure seu médico assim que possível. Ele vai decidir se irá solicitar exames de sangue para avaliar a função do fígado e rins e poderá ainda solicitar a interrupção do tratamento.

Hipersensibilidade ao abacavir

As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas nos estudos clínicos e durante acompanhamento durante comercialização. Os sintomas normalmente aparecem dentro das primeiras seis semanas de terapia (tempo médio de aparecimento de 11 dias), embora possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com abacavir.

Quase todas as reações incluem febre e erupção cutânea.

Outros sintomas comuns incluem:

• Enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos. Os sintomas relacionados às reações de hipersensibilidade podem piorar com a continuação do tratamento e podem ser fatais. Estes normalmente cessam com a interrupção do tratamento.

Acidose lática

Essa condição é causada pelo acúmulo de ácido lático no corpo e é mais provável de se desenvolver em pessoas que tenham doenças no fígado, principalmente mulheres. A acidose lática é rara e, normalmente, quando ocorre, se desenvolve alguns meses após o tratamento. Caso apresente fraqueza generalizada, sonolência, náusea, vômito, perda de apetite, dor no estômago ou dificuldades para respirar, consulte seu médico. Ele pode recomendar a realização de exames para verificar sua condição.

Lipídeos séricos e glicose sanguínea

Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Síndrome de reconstituição imune

Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está enfraquecido), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento antirretroviral. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.

Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B (HBV)

Alguns pacientes com doença crônica causada pelo HBV podem apresentar hepatite recorrente quando o tratamento com lamivudina, uma das substâncias ativas do Triumeq^®, é descontinuado. Isso pode gerar graves consequências para os pacientes que possuem doença não controlada no fígado.

Caso você seja portador da hepatite B e o tratamento com Triumeq^® for interrompido, seu médico poderá recomendar a realização de exames periódicos para verificar o funcionamento do seu fígado.

Infecções oportunistas

Os pacientes em tratamento com Triumeq^® ainda podem desenvolver infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o organismo está enfraquecido), devido a complicações da infecção pelo HIV. Sinais e sintomas de inflamação podem se desenvolver, causados por antigas infecções que podem reaparecer ou doenças autoimunes (quando o sistema de defesa ataca os tecidos saudáveis do corpo). Os sintomas de uma doença autoimune podem se desenvolver vários meses após o início do tratamento antirretroviral e alguns sintomas incluem fraqueza ou dor nos músculos, dor ou inchaço nas articulações, fraqueza, palpitações, tremores e hiperatividade. Portanto, o médico deverá acompanhar rigorosamente o seu tratamento.

Transmissão da infecção

A infecção pelo HIV é transmitida pelo contato sexual com alguém que tenha a infecção, ou pela transferência de sangue infectado (por exemplo, compartilhando agulhas de injeção). Você ainda pode transmitir o vírus durante o tratamento com Triumeq^®, embora o risco seja reduzido pela terapia antirretroviral efetiva. Converse com seu médico sobre as precauções necessárias para reduzir o risco de transmissão para outras pessoas.

Infarto do miocárdio (ataque cardíaco)

Alguns estudos mostram que pacientes tomando abacavir, uma das substâncias ativas do Triumeq^®, possuem um pequeno aumento do risco de terem um ataque cardíaco. Como precaução, fale com o seu médico se você possui problemas cardíacos, se fuma, ou se possui outras doenças que podem aumentar o risco de desenvolvimento de doenças cardíacas, como pressão alta ou diabetes. Não pare de tomar Triumeq^® a não ser que seu médico recomende.

Gravidez e lactação

Não existem estudos satisfatórios sobre o uso de Triumeq^® em gestantes. Se você está grávida, ou planejando ficar grávida, por favor, informe seu médico antes de usar este medicamento.

Caso você tenha possibilidade de engravidar durante o tratamento com Triumeq^®, você deve usar um método de contracepção adequado para evitar a gravidez.

O uso de dolutegravir (um dos componentes de Triumeq^®) no momento da concepção ou durante as primeiras doze semanas de gravidez pode aumentar o risco de um tipo de deficiência congênita (apresentada no nascimento), chamada defeito do tubo neural, como espinha bífida (má-formação na medula espinhal).Tem sido observado um pequeno aumento temporário nos níveis de uma substância chamada lactato no sangue de bebês e crianças expostas aos ITRNs durante a gravidez ou parto. Além disso, existem alguns relatos raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como atraso no desenvolvimento e convulsões.

É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é possível e a amamentação durante o tratamento antirretroviral for considerada, procure orientações com seu médico.

Uma pequena quantidade dos componentes de Triumeq^® pode passar para o leite durante a amamentação. Por isso, informe seu médico caso esteja amamentando ou pensando em amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem estudos para investigar o efeito do Triumeq^® sobre o desempenho para dirigir ou capacidade de operar máquinas. Entretanto, o uso de Triumeq^® pode provocar tontura e redução da atenção, por isso não dirija ou opere máquinas se você apresentar os sintomas descritos. Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Triumeq^® para avaliar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamentos, habilidades cognitivas ou motoras.

Como todo medicamento, Triumeq^® pode provocar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas tenham essas reações. Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Triumeq^®, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença. Por isso, é muito importante comunicar ao médico sobre qualquer mudança em sua saúde.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Triumeq^®. Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar necessário, interromper o tratamento.

Triumeq^® pode causar uma reação alérgica grave, conhecida como reação de hipersensibilidade. É muito importante que você leia e entenda as informações sobre esta grave reação.

Reações de Hipersensibilidade

Triumeq^® contém abacavir e dolutegravir, substâncias ativas que podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade.

Pacientes de risco

Qualquer paciente fazendo uso de Triumeq^® pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir.

Pacientes que tem um gene chamado HLA-B*5701 possuem maior probabilidade de desenvolver essa reação.

No entanto, quem não tem o gene também pode desenvolver. Seu médico deve solicitar testes para identificar esse gene antes do início do tratamento com Triumeq^®. Caso você saiba que possui esse gente, informe seu médico antes do início do tratamento com este medicamento.

Sintomas

Os sintomas mais comuns são febre e erupção cutânea. Outros sintomas comuns incluem: enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos.

Sintomas menos comuns incluem dor nas articulações, inchaço no pescoço, problemas respiratórios graves e dor de garganta. Ocasionalmente, podem ocorrer inflamações nos olhos (conjuntivite), feridas na boca, pressão sanguínea baixa e formigamento ou fraqueza nas mãos ou pés.

A continuação do tratamento com Triumeq^® pode piorar os sintomas e pode ser um risco à vida.

Quando as reações podem acontecer?

Reações de hipersensibilidade podem iniciar em qualquer momento durante o tratamento com Triumeq^®, mas é mais provável de ocorrer nas primeiras seis semanas de tratamento.

Entre em contato com seu médico imediatamente se:

• Você apresentar alguma erupção na pele ou;
• Você apresentar um ou mais sintomas de pelo menos dois dos seguintes grupos:
  • Febre;
  • Falta de ar, dor de garganta ou tosse;
  • Náusea ou vômito ou diarreia ou dor abdominal;
  • Cansaço forte ou dor ou mal-estar geral.

Seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Triumeq^®.

Se você parar de tomar Triumeq

Se você parou de tomar Triumeq^® devido a uma reação de hipersensibilidade, você nunca mais deverá tomar Triumeq^® ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir, porque, em algumas horas poderá sofrer redução da pressão arterial, o que talvez ponha sua vida em risco e até cause morte. Você também não deve tomar nenhum outro medicamento que contenha dolutegravir.

Se você parou de tomar por qualquer motivo, especialmente por acreditar que teve algum desses sintomas ou teve alguma outra doença, converse com seu médico antes de retomar o tratamento. Ele irá confirmar se os seus sintomas estão relacionados à reação de hipersensibilidade. Se o médico confirmar que ocorreu uma hipersensibilidade, ele irá recomendar que você nunca mais tome Triumeq^® ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir. Ele também informará para nunca mais tomar um medicamento que contenha dolutegravir. É muito importante que você siga as recomendações do seu médico.

Ocasionalmente, podem ocorrer em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir e que apresentaram pelo menos um dos sintomas descritos no Cartão de Alerta, disponível na embalagem do produto, antes da interrupção do tratamento.

Muito raramente, ocorreram em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir, sem terem apresentado sintomas antes da interrupção do tratamento.

Se após a avaliação do seu médico, existir a possibilidade de reiniciar o tratamento com Triumeq^®, isto deve ser feito em condições em que o paciente tenha acesso a atendimento médico, caso necessário.

Caso você seja hipersensível ao Triumeq^®, devolva todos os comprimidos restantes ao médico, farmácia ou hospital para o correto descarte. Pergunte ao seu farmacêutico.

A embalagem de Triumeq^® contém um Cartão de Alerta para auxiliar você e o seu médico sobre as reações de hipersensibilidade. Tenha sempre com você o Cartão de Alerta, enquanto estiver fazendo uso de Triumeq^®.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Triumeq^®:

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça; náusea (enjoo); diarreia;
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dificuldade para dormir; sonhos anormais; depressão; ansiedade; tontura; flatulência (excesso de gases); dor na parte superior do abdômen; dor abdominal e desconforto abdominal; erupção cutânea (manchas vermelhas na pele); coceira; alergia ao medicamento; perda de apetite; dor de cabeça; enjoo; vômito; diarreia; febre; sonolência; cansaço; mal-estar;
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (alergia); Síndrome da reconstituição imunológica (resposta exagerada do organismo contra uma infecção); hepatite (inflamação do fígado); neutropenia (redução das células brancas do sangue); anemia (redução das células vermelhas do sangue); trombocitopenia (redução das células responsáveis pela coagulação do sangue); elevações transitórias no nível de algumas substâncias do fígado; ideias suicidas ou tentativas de suicídio (particularmente em pacientes com histórico de depressão pré-existente ou doenças psiquiátricas).

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue)

Algumas alterações podem aparecer nos exames bioquímicos:

• Aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue, aumento nos níveis de enzimas produzidas pelo fígado, como a creatinofosfoquinase e aumento no resultado do exame de sangue para avaliar a função renal (creatinina).

População pediátrica

De acordo com os dados disponíveis sobre crianças e adolescentes (de 12 até menos de 18 anos), não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Dados pós-comercialização

Foram identificadas algumas reações adversas para dolutegravir, abacavir, lamivudina e dolutegravir/abacavir/lamivudina após a comercialização destes medicamentos:

Dolutegravir

• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor nas articulações e nos músculos e ganho de peso.

Abacavir

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue); erupção cutânea (manchas vermelhas na pele), sem sintomas sistêmicos;
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): acúmulo de ácido lático no corpo; inflamação do pâncreas, mas sua relação causal com abacavir é incerta;
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): eritema multiforme (inflamação da pele, com formação de bolhas e lesões vermelhas); síndrome de Stevens-Johnson (lesões espalhadas na pele, com descamação e formação de bolhas) e necrólise epidérmica tóxica (descamação da pele em mais de 30% da superfície corporal).

Lamivudina

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue); queda de cabelo; dor nas articulações; problemas musculares;
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): acúmulo de ácido lático no corpo; aumentos da amilase sérica, uma enzima do organismo; inflamação do pâncreas, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta; rabdomiólise (destruição muscular);
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): aplasia eritrocitária pura (anemia); parestesia (formigamento ou dormência nas mãos e pés); neuropatia periférica (formigamento, dormência ou fraqueza de braços e pernas), embora uma relação causal com o tratamento seja incerta.

Dolutegravir/Abacavir/Lamivudina

• Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência do fígado. Os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Triumeq^®.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada comprimido revestido de Triumeq^® contém:

*Excipientes: D-manitol, celulose microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, água purificada e Opadry roxo^® (álcool polivinílico, óxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho).

Sinais e sintomas

A experiência atual com a superdosagem de Triumeq^® é limitada.

A experiência com doses únicas maiores de dolutegravir (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Não foram identificados sinais ou sintomas específicos para abacavir ou lamivudina, exceto aqueles já citados como reações adversas.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdosagem com Triumeq^®. Em caso de superdosagem, o tratamento com Triumeq^® deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, procure seu médico ou farmacêutico para obter orientações.

Se possível, mostre a embalagem de Triumeq^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Certos medicamentos interagem com Triumeq^®, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Triumeq^®.

São exemplos:

• Alguns medicamentos usados no tratamento da AIDS: etravirina, efavirenz, nevirapina, atazanavir, atazanavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, tenofovir, tipranavir/ritonavir, daclastavir, lopinavir/ritonavir + etravirina, darunavir/ritonavir + etravirina e entricitabina;
• Medicamentos utilizados para tratar doenças cardíacas: dofetilida e pilsicainida;
• Fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla;
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital;
• Alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como oxcarbazepina e carbamazepina;
• Erva-de-São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão;
• Riociguate, um medicamento utilizado para o tratamento da pressão alta nos vasos que levam o sangue do coração para o pulmão (artérias do pulmão);
• Medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos. Não tome um antiácido durante 6 horas antes de tomar Triumeq^® ou em até 2 horas após Triumeq^®;
• Suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Tome Triumeq^® duas horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos, Triumeq^® pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos;
• Metformina, utilizada no tratamento de diabetes;
• Alguns medicamentos usados para tratar infecções bacterianas e tuberculose, como rifampicina;
• Alguns anticoncepcionais, como etinil estradiol e norgestimato;
• Medicamentos anestésicos, como a metadona;
• Alguns antibióticos, usados para tratar alguns tipos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referenciada como PCP) e toxoplasmose, como trimetoprima/sulfametoxazol;
• Medicamentos que contenham sorbitol (normalmente líquidos) que sejam usados regularmente.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Triumeq^®. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Indivíduos virgens de tratamento antirretroviral

A eficácia de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina em indivíduos vivendo com HIV, virgens de terapia antirretroviral, se baseia na análise de dados de três estudos; SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) e FLAMINGO (ING114915).

No SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou dose fixa de efavirenz-tenofovir-entricitabina (EFV/TDF/FTC). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% não eram de raça branca, 7% apresentavam coinfecção pelo vírus da hepatite C e 4% estavam na Classe C do CDC [Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América (United States Centers for Disease Control)] e essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados por covariadas principais no período basal) estão descritos abaixo.

O Estudo SINGLE (ING 114467) foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo-cego, de segurança e eficácia da terapia com a associação em dose fixa de dolutegravir + ABC/3TC administrada uma vez ao dia, comparada ao comprimido de dose fixa de efavirenz + tenofovir + entricitabina ao longo de 96 semanas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 virgens de tratamento antirretroviral. O desfecho primário foi a proporção de indivíduos com níveis de RNA do HIV-1 inferiores a 50 cópias/mL na Semana 48. Isso foi calculado com base em um algoritmo de ausência, troca ou descontinuação igual à falha. O estudo cego continuou até a Semana 96. No período basal, a idade mediana dos pacientes foi de 35 anos, 16% eram mulheres, 32% não brancos, 7% tinham infecção concomitante por hepatite C e 4% eram CDC Classe C, essas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados pelas principais covariáveis basais) são descritos a seguir.

Tabela 1 Resultados virológicos do tratamento randomizado do SINGLE em 48 Semanas (algoritmo Snapshot):

* Ajustado por fatores de estratificação do período basal.
^† Inclui indivíduos que descontinuaram antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e indivíduos com >50 cópias na janela da semana 48.
^‡ Inclui indivíduos que descontinuaram devido a um evento adverso ou óbito em qualquer momento do Dia 1 até a janela de análise da Semana 48 se isso resultou em nenhum dado virológico enquanto em tratamento durante a janela de análise.
^§ Inclui razões tais como retirada de consentimento, perda de acompanhamento, mudança, desvio do protocolo.
Obs.: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg na forma de dose fixa combinada (FDC) de abacavir + lamivudina EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, entricitabina 200 mg na forma de FDC de um medicamento composto de efavirenz, entricitabina e tenofovir.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.

Na análise primária de 48 semanas do estudo SINGLE, a proporção de pacientes com supressão virológica (RNA de HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir + ABC/3TC (88%) foi superior ao grupo do EFV/TDF/FTC (81%), p=0,003; diferença similar de tratamento foi observada em indivíduos definidos por nível de RNA do HIV no período basal (< ou > 100.000 cópias/mL).

A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 84 dias no grupo do EFV/TDF/FTC (p<0,0001). A alteração média ajustada na contagem de células T CD4+ do período basal foi de 267 cél/mm³ no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 208 cél/mm³ para o grupo de EFV/TDF/FTC no estudo SINGLE em 48 semanas [diferença ajustada entre os grupos (com IC de 95%), 58,9 células (33,4 células a 84,4 células), p<0,001]. As análises do tempo para supressão viral e da alteração em relação ao período basal foram pré-especificadas e ajustadas para multiplicidade.

Em 96 semanas, 80% dos participantes do estudo no esquema de DTG + ABC/3TC alcançaram a supressão virológica (<50 cópias/mL) versus 72% de participantes recebendo (EFV/TDF/FTC) [diferença e IC de 95%; 8,0% (+2,3% a +13,8%); a diferença no parâmetro de avaliação final permaneceu estatisticamente significativa, [p=0,006]]. As respostas estatisticamente mais elevadas no grupo DTG+ABC/3TC foram causadas por retiradas devido a eventos adversos, independentemente do estrato de carga viral. Em 144 semanas da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%) e a diferença do tratamento foi 8,3 (2,0; 14,6).

No estudo SPRING-2, 822 adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou de raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos) (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 169/411 do grupo que estava recebendo dolutegravir e 164/411 do grupo que estava recebendo raltegravir estavam recebendo ABC/3TC como esquema básico.

No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% não eram da raça branca, 12% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 2% eram da Classe C do CDC; essas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) observada com o esquema básico no grupo do dolutegravir (88%) foi não inferior à do grupo do raltegravir (85%) em 48 semanas. A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 2,5 (-2,2; 7,1). Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo do dolutegravir (81%) ainda foi não inferior à do grupo do raltegravir (76%). A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 4,5 (-1,1; 10,0). As taxas de resposta em 48 semanas (e 96 semanas) foram de 86% (e 74%) para dolutegravir + ABC/3TC e 87% (e 76%) para raltegravir + ABC/3TC, respectivamente.

As diferenças no tratamento foram comparáveis em relação às características no período basal (sexo, raça e idade) em ambos os estudos SINGLE e SPRING-2 de supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL).

Até 96 semanas nos estudos SINGLE e SPRING-2, nenhuma mutação resistente ao INI ou resistência emergente do tratamento com a terapia básica foi isolada nos grupos contendo dolutegravir. No estudo SPRING-2, quatro indivíduos no grupo do raltegravir apresentaram falha com mutações maiores ao ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, seis indivíduos no grupo do EFV/TDF/FTC apresentaram falha com mutações associadas à resistência ao ITRNN e um indivíduo desenvolveu mutação maior ao ITRN.

No estudo FLAMINGO, um estudo aberto, controlado ativamente, 485 adultos vivendo com HIV-1 virgens de antirretrovirais foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 33% em ambos os grupos estavam recebendo o esquema básico de ABC/3TC.

No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% não era da raça branca, 10% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 3% eram da Classe C do CDC; essas características eram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (90%) foi superior à do grupo DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e o IC de 95% foram de 7,1 (+0,9 +13,2) [p=0,025]. Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo de dolutegravir (80%) foi superior ao grupo DRV/r (68%). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo de tratamento de DTG e 85 dias no grupo de DRV/r (p<0,001). As taxas de resposta em 48 semanas foram de 90% para dolutegravir + ABC/3TC e 85% para DRV/r/ABC/3TC e em 96 semanas foram 82% para dolutegravir + ABC/3TC e 75% para DRV/r/ABC/3TC. Nenhum indivíduo no estudo apresentou mutações de resistência primária ao tratamento.

A resposta virológica sustentada foi demonstrada no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes que estavam recebendo dolutegravir 50 mg (n=51) uma vez ao dia apresentaram RNA do HIV-1 <50 cópias/mL, em comparação com 72% dos pacientes no grupo do efavirenz (n=50) em 96 semanas. Não houve mutações de resistência ao INI nem à terapia de base com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia em até 96 semanas.

Indivíduos femininos virgens de tratamento com antirretrovirais

No estudo Aria (ING117172), um estudo randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico, grupo paralelo e de não inferioridade, 499 mulheres adultas vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizadas 1:1 para receber associação em dose fixa de DTG/ABC/3TC 50mg/600 mg/300 mg, ou associação em dose fixa de atazanavir 300 mg mais ritonavir 100 mg mais fumarato de tenofovir desoproxila/entricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC), todas administradas uma vez ao dia.

Características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento e na linha de base a média de idade das pacientes era de 37 anos, 45% brancas e 42% afro-americanas/afrodescendentes, 93% negativas para infecção por hepatite C (HCV) e 84% dos indivíduos estavam na Classe A do CDC.

Em 48 semanas de supressão virológica global (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL), o grupo da associação DTG/ABC/3TC (82%) mostrou ser estatisticamente superior ao grupo da associação ATC+RTV+TDF/FTC (71%). A diferença ajustada em proporção e IC95% foram entre 10,5 (3,1% a 17,8%) [p=0.005].

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais

A eficácia do Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo-cego controlado por substância ativa, SAILING (ING111762).

No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, virgens no tratamento com inibidor da integrase,foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC.

Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior à do grupo do raltegravir (64%), na Semana 48 (p=0,030). As diferenças entre os tratamentos para supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) eram comparáveis entre as características do período basal de sexo, raça e subtipo do HIV.

No Estudo STRIIVING (201147), um estudo de 48 semanas, randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico e de não-inferioridade, 555 indivíduos vivendo com HIV-1 virologicamente suprimidos (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) foram aleatoriamente alocados (1:1) para continuar seus regimes de terapia antirretroviral atuais (2 ITRNs mais um IP, ITRNN ou Inibidores de integrase), ou trocar para associações em dose fixa DTG+ABC/3TC uma vez ao dia (Troca precoce).

A maioria dos indivíduos na população exposta com intenção de tratar (E-ITT) eram brancos (65%) e homens (86%) e a idade média foi de 45 anos (faixa de 22-80). Na linha de base, 31% dos indivíduos tinham contagem de CD4+ <500 células/mm3. De modo geral, a maioria dos
indivíduos tiveram resultados negativos na triagem para o teste de infecção por HBV e HCV (93%), estavam na Classe A do CDC (73%), e a atividade homossexual foi identificada como um fator de risco de HIV (72%).

Supressão virológica (RNA do HVI-1 <50 cópias/mL) no grupo da associação DTG+ABC/3TC (85%) foi estatisticamente não-inferior aos grupos de terapia antirretroviral (88%) em 24 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC95% [DTG+ABC/3TC versus terapia antirretroviral atual] foram 3,4%; IC95% [-9,1; 2,4]. Após 24 semanas, todos os indivíduos remanescentes trocaram para associação de DTG+ABC/3TC (Troca tardia). Níveis similares de supressão virológica foram mantidos em ambos grupos de troca precoce e tardia em 48 semanas.

Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.

Crianças

Em um estudo de Fase I/II (P1093/ING112578), aberto, multicêntrico, de 48 semanas, os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do dolutegravir foram avaliados em esquemas combinados em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1.

Em 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram carga viral menor que 50 cópias/mL.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O dolutegravir inibe a HIV integrase ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência de integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral que é essencial ao ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM.

In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente a partir do sítio ativo do complexo DNA-integrase do tipo selvagem (t _½ 71 horas).

Abacavir e lamivudina são ITRNs, e são inibidores potentes, seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que são porções ativas com meia vida-intracelular prolongada apoiando a administração de dose uma vez ao dia. A lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma de trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV. No entanto, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato à cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.

Propriedades farmacodinâmicas

Em um estudo randomizado de variação de dose, indivíduos vivendo com HIV-1 tratados com dolutegravir em monoterapia (ING111521) demonstraram atividade antiviral rápida e dose dependente com declínios médios do período basal até o dia 11 no RNA do HIV-1 de 1,5; 2,0; e 2,5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa resposta antiviral foi mantida durante 3 a 4 dias depois da última dose no grupo de 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular

Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) infectadas com HIV-1 cepa BaL ou HIV-1 cepa NL432 produziram DTG IC50s de 0,51 nM e 0,53 nM, respectivamente e estudos de células MT-4 com HIV-1 cepa IIIB resultaram em IC50s de 0,71 e 2,1 nM.

Quando o dolutegravir foi testado em estudos PBMC contra um painel consistindo em 24 isolados clínicos de HIV-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos de HIV-2, a média geométrica do IC50 foi de 0,20 nM e os valores de IC50 variaram de 0,02 a
2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica do IC50 foi de 0,18 nM e os valores IC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM para isolados de HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais

Nenhum medicamento com atividade anti-HIV inerente foi antagonista com dolutegravir (avaliações in vitro foram conduzidas no formato da técnica checkerboard combinando estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV (ribavirina) inerente não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

A atividade antiviral do abacavir na cultura celular não foi antagonizada ao ser combinado com os inibidores análogos de nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs) didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não análogo de nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN) nevirapina, ou o inibidor da protease (IP) amprenavir. Nenhum efeito antagonista in vitro foi observado com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Efeito do soro humano e das proteínas séricas

A IC90 ajustada da proteína (PA-IC90) em PBMCs para o dolutegravir foi estimada em 64 ng/mL. A concentração de dolutegravir para uma única dose de 50 mg em indivíduos virgens de inibidor da integrase foi de 1,20 µg/mL, 19 vezes mais alta do que a PA-IC90 estimada. Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas de forma baixa a moderada (~49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear em toda a variação da dose terapêutica e apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).

Resistência in vitro (dolutegravir)

Isolado do tipo selvagem de HIV-1

Vírus altamente resistentes ao dolutegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com alteração máxima sucessiva de 4,1 vezes observada para população de vírus resistente à passagem com substituições nas posições IN conservadas S153Y e S153F. A passagem do tipo selvagem de HIV-1 cepa NL432 na presença do dolutegravir selecionou para substituições E92Q (população da passagem do vírus FC=3,1) e G193E (população de passagem do vírus FC=3,2) no Dia 56. A passagem adicional do subtipo do tipo selvagem B, C e vírus A/G na presença do dolutegravir selecionou para R263K, G118R e S153T.

Resistência in vivo (dolutegravir): Pacientes virgens de tratamento com inibidor da integrase

Nenhuma mutação de resistência ao INI nem surgimento de resistência aos ITRNs da terapia de base foi isolada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia nos estudos em pacientes virgens de tratamento (estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA). No estudo SAILING para pacientes experimentados (e virgens de inibidores de integrase) (n=354 no grupo do dolutegravir), a emergência de substituições na integrase com o tratamento foram observadas na Semana 48 em 4 dos 17 indivíduos com falha virológica no braço do dolutegravir.

Desses quatro, 2 indivíduos apresentaram uma substituição única R263K na integrase, com uma FC máxima de 1,93; 1 indivíduo apresentou substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máxima de 0,92; e 1 indivíduo apresentou mutações pré-existentes na integrase e foi suposto que já teria sido exposto à integrase ou ter sido infectado pela transmissão de vírus resistente à integrase.

Resistência in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina)

Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e in vivo e estão associados a alterações genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante a seleção in vitro de abacavir, a mutação M184V ocorreu em primeiro lugar e resultou em um aumento de aproximadamente duas vezes na IC50, abaixo do corte clínico do abacavir de 4,5 FC.

A passagem continuada em concentrações crescentes do fármaco resultou na seleção de duplos mutantes 65R/184V e 74V/184V da RT ou triplos mutantes 74V/115Y/184V da RT. Duas mutações conferiram alterações sucessivas de 7 a 8 FC na susceptibilidade do abacavir e combinações de três mutações foram necessárias para conferir mais de 8 FC na susceptibilidade.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184I ou M184V próximo ao sítio ativo da RT viral. Essa variante surge in vitro e em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam susceptibilidade bastante reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro. M184V está associado a baixo nível de aumento na resistência ao abacavir, mas não confere resistência clínica ao abacavir.

Isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar sensibilidade reduzida à lamivudina. Uma combinação de abacavir/lamivudina demonstrou diminuição da susceptibilidade aos vírus com as substituições K65R com ou sem a substituição M184V/I, e aos vírus com L74V mais a substituição M184V/I.

Efeitos sobre o eletrocardiograma

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, 42 indivíduos sadios receberam administrações de dose única orais de placebo, dolutegravir 250 mg suspensão (exposições de aproximadamente 3 vezes a dose diária única de 50 mg no estado de equilíbrio) e moxifloxacina (400 mg, controle ativo) em sequência randomizada. Dolutegravir não prolongou o intervalo QTc durante 24 horas após administração da dose. Depois do período basal e ajuste de placebo, a alteração máxima média de QTc baseada no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (superior do IC 95% unilateral: 4,53 ms).

Estudos similares não foram realizados com abacavir nem com lamivudina.

Efeitos sobre a função renal

O efeito do dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (CrCl), taxa de filtração glomerular (GFR), utilizando iohexol como marcador, e sobre o fluxo plasmático renal efetivo (ERPF), utilizando para-aminohipurato (PAH) como marcador, foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo uma vez ao dia (n=12) durante 14 dias.

Uma pequena redução no CrCl foi observada com dolutegravir na primeira semana de tratamento, de acordo com o que foi observado em estudos clínicos. Dolutegravir em ambas as doses não apresentou efeito significativo sobre GFR ou ERPF. Esses dados apoiam estudos in vitro que sugerem que os pequenos aumentos de creatinina observados em estudos clínicos se devem à inibição não patológica do transportador de cátion orgânico 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que mediam a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas

Os comprimidos de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina demonstraram ser bioequivalentes aos de dolutegravir isolado com abacavir + lamivudina administrados separadamente. Isso foi demonstrado em um estudo de bioequivalência, cruzado em 2 fases, com uma dose única de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina (em jejum) comparado a 1 x comprimido de dolutegravir 50 mg, mais 1 x comprimido de abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg (em jejum) em indivíduos sadios (n=62). Em um estudo de coorte separado, não houve efeito clinicamente significativo de uma refeição com alto teor de gorduras sobre a exposição de dolutegravir, abacavir ou de lamivudina. Esses resultados indicam que Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas do dolutegravir, da lamivudina e do abacavir estão descritas abaixo.

Absorção

Dolutegravir, abacavir e lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade absoluta de abacavir e lamivudina oral em adultos é de 83% e 80 a 85% respectivamente. O tempo médio para as concentrações séricas máximas (t_máx) é de aproximadamente 2 a 3 horas (após administração da dose para formulação em comprimidos) para dolutegravir; 1,5 horas para abacavir e 1,0 horas para lamivudina.

Depois de múltiplas doses orais de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, as estimativas da média geométrica de parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio são de 53,6 µg.h/mL para AUC₂₄, 3,67 µg/mL para C_máx, e 1,11 µg/mL para C24. Após uma dose oral única de 600 mg de abacavir, a C_máx média é de 4,26 µg/mL e a AUC∞ média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante sete dias, a C_máx média no estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC₂₄ média é de 8,87 µg.h/mL.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) é estimado em 12,5 L. Estudos da administração intravenosa de abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente.

O dolutegravir se liga em grande proporção (aproximadamente 99,3%) a proteínas plasmáticas humanas com base em dados obtidos in vitro. A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração total sanguínea e plasmática de radioatividade relacionada ao medicamento variaram entre 0,441 a 0,535 indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. A fração livre de dolutegravir no plasma é estimada em aproximadamente 0,2 a 1,1% em indivíduos sadios, aproximadamente 0,4 a 0,5% em indivíduos com comprometimento hepático moderado, e de 0,8 a 1,0% em indivíduos com comprometimento renal grave e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.

Estudos in vitro da ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas em proporção baixa a moderada (aproximadamente 49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. Lamivudina mostra farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e exibe baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).

O dolutegravir, abacavir e lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento recebendo um esquema de dolutegravir mais abacavir/lamivudina durante 16 semanas, a concentração de dolutegravir no LCR atingiu em média 15,4 ng/mL na Semana 2 e 12,6 ng/mL na Semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática não ligada). A razão da concentração LCR: plasma de DTG variou de 0,11 a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, apoiando a mediana de redução em relação ao período basal em RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log depois de 2 semanas e de 3,4 log depois de 16 semanas de terapia.

Estudos com abacavir demonstram uma razão de LCR para AUC plasmática entre 30 a 44%. Os valores observados do pico de concentrações são 9 vezes maiores do que a IC50 de abacavir de 0,08 µg/mL ou 0,26 micromolar quando abacavir é administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia. A razão média de concentrações LCR/ soro de lamivudina 2 a 4 h depois da administração oral foi de aproximadamente 12%. A real extensão da penetração de lamivudina no SNC e sua relação com alguma eficácia clínica é desconhecida.

Dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal foi de 6 a 10% da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio.

Metabolismo

O dolutegravir é metabolizado primariamente via UGT1A1 com um componente menor da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de equilíbrio de massa em seres humanos). O dolutegravir é o composto predominantemente circulante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (<1% da dose).

Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados de maneira inalterada nas fezes. Não se sabe se o todo ou parte disso resulta de medicamento não absorvido ou de excreção biliar do conjugado glicuronidato, que pode ser posteriormente degradado para formar o composto precursor no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados pelo éter glicuronídeo do dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e por um metabólito formado pela oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado com menos de 2% da dose administrada sendo excretada pela via renal na forma de composto inalterado. As vias metabólicas primárias no homem utilizam a enzima álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir o ácido 5’-carboxílico e 5’glicuronídeo que respondem por aproximadamente 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).

Eliminação

Dolutegravir possui meia-vida terminal de ~14 horas e clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/hr.

A meia-vida média do abacavir é de aproximadamente 1,5 horas. A média geométrica da meia-vida terminal do carbovir-TP intracelular no estado de equilíbrio é de 20,6 horas. Depois de várias doses orais de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, não se observa acúmulo significativo de abacavir. A eliminação de abacavir é por meio de metabolismo hepático com excreção subsequente de metabólitos primariamente na urina. Os metabólitos e o abacavir inalterado respondem por aproximadamente 83% da dose de abacavir administrada na urina. O restante é eliminado nas fezes.

A meia-vida de eliminação de lamivudina observada é de 5 a 7 horas. Para pacientes recebendo lamivudina 300 mg uma vez ao dia, a meia-vida intracelular da lamivudina-TP foi prolongada de 16 para 19 horas. A média de clearance sistêmico de lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, predominantemente por clearance renal (acima de 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.

Populações especiais de pacientes

Crianças

Em um estudo pediátrico incluindo 23 crianças e adolescentes vivendo com HIV-1, que já haviam sido submetidos ao tratamento antirretroviral e com idades de 12 a 18 anos, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em 10 crianças e mostrou que a dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia resultou em exposição do dolutegravir em pacientes pediátricos comparável à observada em adultos os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (Tabela 1).

Tabela 1 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10):

^a Um indivíduo pesando 37 kg recebeu 35 mg uma vez ao dia.

Dados limitados estão disponíveis em adolescentes recebendo uma dose diária de 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis aos relatados em adultos.

Idosos

A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição de dolutegravir.

Dados farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir e lamivudina em indivíduos com > 65 anos de idade são limitados.

Comprometimento hepático

Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Com base nos dados obtidos para abacavir, não se recomenda a administração de Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com comprometimento hepático leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 1,89 vezes na AUC e de 1,58 vezes na meia-vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela doença hepática.

No entanto, as taxas de formação e eliminação desses compostos foram diminuídas. A redução da dose de abacavir pode ser necessária em pacientes com comprometimento hepático leve. O preparado separado de abacavir deve, portanto, ser utilizado para tratar esses pacientes. A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. As concentrações plasmáticas esperadas do abacavir seriam variáveis e estariam substancialmente aumentadas nesses pacientes. Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina, portanto, não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

Dados obtidos de lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e de dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. Em um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B do Child-Pugh) com 8 controles adultos sadios correspondentes, a exposição à dose única de 50 mg foi similar entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático grave sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Comprometimento renal

Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Dolutegravir Sódico + Sulfato de Abacavir + Lamivudina não deve ser utilizado em pacientes com clearance de creatinina menor que 50 mL/min porque, embora nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou de abacavir seja necessário em pacientes com comprometimento renal, a redução da dose é necessária para o componente lamivudina. Portanto, o preparado separado de lamivudina deve ser utilizado para tratar esses pacientes.

Estudos com lamivudina mostram que concentrações plasmáticas (AUC) são aumentadas em pacientes com disfunção renal devido à diminuição do clearance.

O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado, com aproximadamente 2% de abacavir excretado na forma inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é similar à de pacientes com função renal normal.

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do dolutegravir foi realizado em indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr <30 mL/min). Nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante entre os indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr <30 mL/min) e indivíduos sadios correspondentes foi observada. O dolutegravir não foi estudado em pacientes sob diálise, embora diferenças na exposição não sejam esperadas.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos

Não há evidência de que polimorfismos comuns em enzimas que metabolizam fármacos altere a farmacocinética do dolutegravir a uma extensão clinicamente significativa. Em uma meta-análise utilizando amostras farmacogenômicas colhidas de estudos clínicos realizados com indivíduos sadios, indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) conferindo metabolismo lento do dolutegravir apresentaram um clearance abaixo de 32% de dolutegravir e AUC acima de 46% em comparação com indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n=41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5, e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Sexo

A exposição ao dolutegravir em indivíduos sadios parece ser discretamente mais elevada (~20%) em mulheres do que em homens, com base em dados obtidos de um estudo com indivíduos sadios (homens n=17, mulheres n=24). A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante do sexo sobre a exposição ao dolutegravir.

Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos do sexo sobre parâmetros farmacocinéticos.

Raça

Análises farmacocinéticas populacionais utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante da raça sobre a exposição ao dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após a administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece similar aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA).

Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos relativos à raça sobre parâmetros farmacocinéticos.

Coinfecção por hepatite B ou C

A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção pelo vírus da hepatite B.

Mantenha o produto na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C) e proteja da umidade. Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 30 dias.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Comprimidos roxos, biconvexos, ovais, revestidos e gravados em relevo com ‘572 Trı’ de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S 101070326

Farm. Resp.:
Lydia Christina Calcanho Leite
CRF-RJ N° 16435

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Embalado por:
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Avenida de Extremadura 3, 09400
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