Sutent 25mg, caixa com 28 cápsulas gelatinosas duras

Sutent é indicado para o tratamento de tumor estromal gastrintestinal (GIST, do inglês Gastrointestinal Stromal Tumor – um tipo de câncer de estômago e intestino) após falha do tratamento com mesilato de imatinibe devido à resistência ou intolerância.

Sutent é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de células renais (CCRm – um tipo de câncer nos rins) avançado. Sutent também é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos (um tipo de câncer no pâncreas) não ressecáveis (que não podem ser operados).

Como Sutent funciona?

Sutent é um medicamento usado no tratamento do câncer. Sutent demonstrou ser capaz de inibir o crescimento do tumor, causar diminuição do tumor, e/ou inibir a progressão do câncer metastático (que se propaga para outros locais do corpo) em alguns modelos experimentais de câncer.

Sutent é capaz de inibir vários receptores (estruturas presentes na parede da célula tumoral e dos vasos sanguíneos do tumor, nas quais o medicamento se liga) envolvidos no processo de crescimento tumoral, impedindo diretamente o crescimento das células de tumores específicos e inibindo a angiogênese tumoral (formação de novos vasos sanguíneos ao redor do tumor).

As concentrações sanguíneas máximas de Sutent são observadas geralmente entre 6 e 12 horas após administração oral.

Sutent é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao malato de sunitinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Para GIST ou CCRm, a dose recomendada de Sutent é de 50 mg por via oral, administrada em dose única diária durante 4 semanas consecutivas, seguidas por um período de descanso de 2 semanas (esquema 4/2), totalizando um ciclo completo de 6 semanas.

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a dose recomendada de Sutent é de 37,5 mg, tomada por via oral em dose única diária sem um período de descanso programado. Sutent deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Modificações de Dose

A modificação da dose, em aumentos ou reduções de 12,5 mg, é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individuais; as doses não devem ser superiores a 75 mg ou inferiores a 25 mg, diariamente.

Para tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos, a modificação da dose em aumentos ou reduções de 12,5 mg pode ser aplicada baseado na segurança e tolerabilidade individuais.

A interrupção da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individuais. Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento com Sutent, pois pode ser necessário ajuste da dose.

Posologia para populações especiais

Uso em Pacientes Pediátricos (crianças)

A segurança e eficácia de Sutent em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Aproximadamente 34% dos pacientes nos estudos clínicos de Sutent tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na segurança ou eficácia entre pacientes jovens e idosos.

Uso na Insuficiência Hepática (falência da função do fígado)

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (do fígado) leve ou moderada. Sutent não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave.

Uso na Insuficiência Renal (diminuição da função dos rins)

Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes com insuficiência renal (leve a grave) ou em hemodiálise.

Ajustes de doses subsequentes devem ser baseados na segurança e tolerabilidade individual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Sutent?

Caso você esqueça de tomar Sutent no horário estabelecido pelo seu médico, não tome uma dose adicional. Neste caso, tome a dose recomendada no dia seguinte, como faria habitualmente. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Pele e Tecidos

A alteração da cor da pele, possivelmente, devido à coloração do medicamento (amarelo), foi uma reação adversa muito comum relatada em estudos clínicos. A despigmentação (perda de cor) dos cabelos ou a coloração da pele pode acontecer com o uso de Sutent.

Outros efeitos dermatológicos possíveis de ocorrer incluem secura, espessamento ou rachadura da pele, bolhas ou exantema (erupção cutânea) ocasional na palma das mãos e na planta dos pés. Esses eventos não são cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

Reações cutâneas graves foram relatadas, incluindo casos de eritema multiforme (EM) e casos que sugerem síndrome de Stevens-Johnson (SJS), alguns dos quais fatais. Se os sinais ou sintomas de SJS ou EM (por exemplo, erupções cutâneas progressivas, frequentemente com bolhas ou lesões da mucosa) estiverem presentes, o tratamento com Sutent deve ser descontinuado.

Se o diagnóstico de SJS for confirmado, o tratamento não deve ser reiniciado. Em alguns casos de suspeita de EM, os pacientes toleraram a reintrodução do tratamento com Sutent em uma dose mais baixa depois da resolução da reação; alguns desses pacientes também receberam tratamento concomitante com corticosteroides ou anti-histamínicos.

Eventos Hemorrágicos

Eventos hemorrágicos relatados através da experiência pós-comercialização, alguns dos quais foram fatais, incluíram hemorragias (sangramento) gastrintestinais, respiratórias, tumorais, do trato urinário e cerebrais.

Hemorragia tumoral (do tumor) ocorreu em aproximadamente 2% dos pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST). Houve casos de sangramento no pulmão nos pacientes dos estudos clínicos e em pacientes que usaram o medicamento após sua aprovação.

No estudo em pacientes com GIST houve sangramento em 18% dos pacientes recebendo Sutent e em 17% dos pacientes recebendo placebo.

No estudo em primeira linha de câncer de rim, houve sangramento em 39% dos pacientes recebendo Sutent e em 11% de pacientes recebendo interferon-α. 21,7% dos pacientes que receberam Sutent em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos apresentaram algum sangramento (exceto pelo nariz).

A avaliação de rotina deste evento deve incluir hemograma completo (tipo de exame de sangue) e exame físico.

Trato Gastrintestinal

Complicações gastrintestinais (do estômago e do intestino) graves, algumas vezes fatais, incluindo perfuração gastrintestinal, ocorreram em pacientes com tumores intra-abdominais tratados com Sutent.

Eventos Gastrintestinais

Náusea, diarreia, estomatite (inflamação da mucosa da boca), dispepsia (má digestão) e vômito foram os eventos gastrintestinais mais comuns relatados relacionados ao tratamento.

As medidas de suporte para eventos adversos gastrintestinais podem incluir medicação antiemética (para inibir o vômito) ou antidiarreica (para inibir a diarreia).

Pancreatite

A pancreatite foi relatada em estudos clínicos do Sutent. Aumentos na lipase sérica e amilase (enzimas do pâncreas) foram observados em pacientes com diversos tumores sólidos malignos que receberam Sutent.

Aumentos nos níveis de lipase foram transitórios e geralmente não acompanhados de sinais e sintomas de pancreatite (inflamação no pâncreas) em indivíduos com vários tumores sólidos. Se aparecerem sintomas de pancreatite, os pacientes devem ter o tratamento com Sutent interrompido e devem ser prestados cuidados de suporte adequado.

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) foi observada em pacientes tratados com Sutent. Casos de insuficiência hepática (o fígado não funciona perfeitamente), alguns causando morte, foram observados em < 1% dos pacientes com tumores sólidos tratados com Sutent.

Devem ser realizados exames laboratoriais para avaliar como está a função do fígado antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento ou como clinicamente indicado. Sutent deve ser interrompido em casos de eventos adversos relacionados ao fígado de Grau 3 ou 4 (graves) e descontinuado se não houver resolução.

Na presença de sintomas de pancreatite (dor abdominal, náuseas e vômitos) ou insuficiência hepática, seu médico deve avaliá-lo adequadamente.

Alterações Sanguíneas

Foi relatada diminuição na contagem absoluta de neutrófilos e de plaquetas (células do sangue) em estudos clínicos. Estes eventos não foram cumulativos, foram tipicamente reversíveis e geralmente não resultaram na descontinuação do tratamento.

Além disto, alguns casos de hemorragia fatal associados com trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) foram relatados na experiência póscomercialização. Hematimetria completa (exame de sangue completo) deve ser realizada no início de cada ciclo de tratamento com Sutent.

Cardiovascular

Eventos cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue), cardiomiopatia (doença do músculo do coração), isquemia miocárdica (diminuição do fluxo de sangue para o músculo do coração) e infarto do miocárdio (morte das células do músculo do coração devido à falta de sangue/oxigênio), alguns dos quais fatais, foram relatados na experiência pós-comercialização.

Ocorreram alterações no funcionamento do coração (envolvendo alterações na fração de ejeção, que é a quantidade de sangue bombeada pelo ventrículo esquerdo, que é parte do coração) em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST tratados com Sutent, 4% dos pacientes com CCRm (carcinoma metastático de células renais – tipo de câncer dos rins) refratário (não responsivo) a citocinas (tipo de tratamento) e 2% dos pacientes tratados com placebo (substância que não contém o princípio ativo responsável pela ação do medicamento).

Estas alterações frequentemente melhoram com a continuidade do tratamento. Em estudos de CCRm em pacientes virgens de tratamento, 27% e 15% dos pacientes tratados com Sutent e interferon-α, respectivamente, apresentaram diminuição da força do coração (diminuição da fração de ejeção). Dois (<1%) dos pacientes que receberam Sutent foram diagnosticados com insuficiência cardíaca congestiva.

Alterações no Eletrocardiograma (Prolongamento do Intervalo QT)

Sutent prolongou o intervalo QTcF (que são as ondas elétricas responsáveis pela contração cardíaca) quando suas concentrações foram o dobro da concentração terapêutica. O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmia ventricular (alteração no ritmo dos batimentos cardíacos).

Sutent deve ser usado com cautela em pacientes com conhecida história de prolongamento do intervalo QT, em pacientes que estejam tomando antiarrítmicos (medicamentos para arritmia cardíaca) ou em pacientes com doença cardíaca relevante preexistente, bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos) ou distúrbios eletrolíticos (de alguns componentes do sangue). Alguns medicamentos que inibem a metabolização do Sutent devem ser utilizados com cautela, e a dose de Sutent deve ser reduzida.

Hipertensão

A hipertensão (pressão alta) foi uma reação adversa muito comum relatada estudos clínicos com pacientes com tumores sólidos, incluindo principalmente GIST e CCR refratário a citocinas. A dose de Sutent foi reduzida ou o tratamento temporariamente adiado em aproximadamente 2,7% dessa população de pacientes. Nenhum destes pacientes teve que parar o tratamento com Sutent.

Hipertensão grave (pressão sistólica – a maior medida da pressão – > 200 mmHg ou pressão diastólica – a menor medida da pressão – > 110 mmHg) ocorreu em 4,7% desta população de pacientes. A hipertensão foi relatada em aproximadamente 33,9% dos pacientes previamente virgens de tratamento e recebendo Sutent para CCRm em comparação a 3,6% dos pacientes recebendo interferon-α.

Hipertensão grave ocorreu em 12% dos pacientes previamente virgens de tratamento e recebendo Sutent® e em < 1% dos pacientes com interferon-α.

A hipertensão foi relatada em 26,5% dos pacientes que receberam Sutent em um estudo de tumores neuroendócrinos pancreáticos comparado a 4,9% dos pacientes que receberam placebo. Hipertensão grave ocorreu em 10% dos pacientes de tumores neuroendócrinos pancreáticos com Sutent e em 3% dos pacientes com placebo.

Seu médico deve submetê-lo a exames para verificar a sua pressão arterial, tomando as medidas adequadas para o controle da mesma. A suspensão temporária é recomendada caso você apresente hipertensão grave não controlada com medicação.

O tratamento pode ser reiniciado assim que a hipertensão estiver adequadamente controlada.

Disfunção da Tireoide

Recomenda-se avaliação laboratorial pré-tratamento da função tireoidiana (da tireoide) e pacientes com hipotireoidismo (diminuição da função da glândula tireoide) ou hipertireoidismo (aumento da função da tireoide) devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão antes do início do tratamento com Sutent.

Todos os pacientes devem ser rigorosamente observados quanto a sinais e sintomas de disfunção da tireoide durante o tratamento com Sutent.

Os pacientes com sinais e/ou sintomas sugestivos de disfunção da tireoide devem receber monitoramento laboratorial da função tireoidiana e devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão.

Hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos pacientes com GIST tratados com Sutent versus 1% dos tratados com placebo.

Hipotireoidismo foi relatado como um evento adverso em 16% dos pacientes recebendo Sutent que participaram do estudo de CCRm em pacientes virgens de tratamento e três pacientes (< 1%) no braço interferon-α, e em 4% dos pacientes que participaram de 2 estudos de CCRm refratário a citocinas.

Adicionalmente, foram relatadas elevações de TSH (hormônio relacionado à tireoide) em 2% dos pacientes de CCRm refratário a citocinas. No geral, 7% da população com CCRm refratário a citocinas apresentaram tanto evidências clínicas como laboratoriais de hipotireoidismo decorrente do tratamento.

Hipotireoidismo foi relatado em 7,2% dos pacientes recebendo Sutent e em 1,2% recebendo placebo. Em estudos clínicos e experiências pós-comercialização foram relatados raros casos de hipertireoidismo, alguns seguidos por hipotireoidismo.

Convulsões

Nos estudos clínicos com Sutent, foram observadas convulsões nos indivíduos com evidências radiológicas (por meio de exames de imagens) de metástases cerebrais (no cérebro).

Além disso, houve raros relatos (< 1%) alguns fatais, de indivíduos apresentando convulsões e evidências radiológicas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR – síndrome caracterizada por dor de cabeça, alteração do estado mental, crises convulsivas e distúrbios visuais).

Os pacientes com convulsões e sinais/sintomas consistentes com SLPR, como hipertensão, cefaleia (dor de cabeça), diminuição do estado de alerta, funcionamento mental alterado e perda visual, incluindo cegueira, devem ser controlados com tratamento médico, incluindo controle da hipertensão.

Recomenda-se a suspensão temporária de Sutent; após a resolução, o tratamento pode ser reiniciado a critério do médico responsável pelo tratamento.

Procedimentos Cirúrgicos

Casos de debilidade na cicatrização de feridas foram relatados durante a terapia com Sutent. A interrupção temporária da terapia com Sutent é recomendada por precaução em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte.

Há experiência clínica limitada com relação ao tempo de reinício da terapia seguida de intervenção cirúrgica. Entretanto, a decisão de retomar a terapia com Sutent após essas intervenções cirúrgicas deve ser baseada no julgamento clínico da recuperação da cirurgia.

Osteonecrose da mandíbula (ONM)

ONM é uma condição na qual o tecido ósseo na mandíbula não cicatriza após lesões grandes ou pequenas, como a extração de um dente, fazendo com que o osso fique exposto. ONM tem sido relatada em pacientes tratados com Sutent.

A maioria dos casos ocorreu em pacientes que haviam recebido tratamento prévio ou concomitante com bisfosfonatos IV, para o qual ONM é um risco identificado. Cuidado deve ser tomado quando Sutent e bisfosfonatos IV são utilizados simultaneamente ou sequencialmente.

Procedimentos dentários invasivos são também um fator de risco identificado para ONM. Antes do tratamento com Sutent, um exame dentário e odontologia preventiva apropriada devem ser considerados. Em pacientes em tratamento com Sutent, que já receberam ou estão recebendo bisfosfonatos IV, procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível.

Síndrome de lise tumoral (SLT)

Casos de SLT, alguns fatais, foram raramente observados em estudos clínicos e foram relatados na experiência pós-comercialização em pacientes tratados com Sutent. Os pacientes geralmente em risco de SLT são aqueles que apresentam carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados e tratados como clinicamente indicado.

Fascite necrosante

Raros casos de fascite necrosante, incluindo casos com acometimento do períneo, foram relatados, algumas vezes fatais.

A terapia com Sutent deve ser descontinuada nos pacientes que desenvolvem fascite necrosante e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Microangiopatia trombótica

Microangiopatia trombótica (TMA, grupo de condições caracterizadas por anemia e distúrbios da coagulação do sangue), incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP, caracterizada por anemia, distúrbios da coagulação, febre, distúrbios neurológicos e dos rins) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU, caracterizada por anemia, distúrbios da coagulação e do funcionamento dos rins), às vezes levando à insuficiência renal (parada do funcionamento dos rins) ou um desfecho fatal (morte) foi relatado com Sutent sozinho ou em combinação com outra droga chamada bevacizumabe.

Sutent deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam TMA.

Foi observada a reversão dos efeitos de TMA após a descontinuação do tratamento.

Proteinúria

Foram relatados casos de proteinúria (proteína aumentada na urina) e síndrome nefrótica (doença dos rins).

Recomenda-se uma avaliação laboratorial basal da urina e os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento ou piora da proteinúria. A segurança do tratamento contínuo com Sutent em pacientes com proteinúria moderada a grave não foi sistematicamente avaliada.

Sutent deve ser descontinuado em pacientes com síndrome nefrótica.

Hipoglicemia

Reduções na taxa de açúcar no sangue, em alguns casos com sintomas, foram relatadas durante o tratamento com Sutent.

Os níveis de açúcar no sangue em pacientes diabéticos devem ser verificados regularmente para avaliar se a dosagem do medicamento para diabetes precisa ser ajustada para minimizar o risco de hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

População Especial do Sutent

Cada cápsula de Sutent 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg contém:

Malato de sunitinibe equivalente a 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sunitinibe base, respectivamente.

Excipientes: manitol, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio.

Não existe um antídoto específico para o tratamento da superdosagem com Sutent e este deve consistir em medidas gerais de suporte. Se indicado, a eliminação do medicamento não absorvido pode ser obtida por emese (vômito) ou lavagem gástrica.

Foram relatados casos de superdosagem. Em alguns destes casos, as reações adversas foram compatíveis com as reações descritas no perfil de segurança de Sutent.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001 se você precisar de mais orientações.

Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática de Malato de Sunitinibe

A administração concomitante de sunitinibe com o potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, resultou em aumentos de 49% e 51% nos valores da concentração plasmática máxima (C_máx) e da área sob a curva (AUC0-α) do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes inibidores da família CYP3A4 (p. ex., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina) pode aumentar as concentrações de sunitinibe. A administração concomitante com inibidores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com potencial mínimo para inibir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser reduzida.

Medicamentos que podem diminuir a concentração plasmática de Malato de Sunitinibe

A utilização concomitante de sunitinibe com o indutor da CYP3A4, rifampicina, resultou em uma redução de 23% e 46% nos valores de C_máx e AUC0-α do complexo [sunitinibe + principal metabólito ativo], respectivamente, após dose única de sunitinibe em voluntários sadios.

A administração de sunitinibe com potentes indutores da família CYP3A4 (por ex., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum – conhecida também como erva de São João) pode reduzir as concentrações de sunitinibe.

A administração concomitante com indutores deve ser evitada ou deve ser considerada a seleção de um medicamento alternativo sem ou com mínimo potencial para induzir CYP3A4. Se isso não for possível, a dose de sunitinibe pode ser aumentada.

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia clínica de malato de sunitinibe foram estudadas no tratamento de indivíduos com GIST maligno que sejam resistentes ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe); ou com intolerância ao imatinibe (p. ex., aqueles que apresentaram toxicidade significativa durante o tratamento com imatinibe impedindo tratamento adicional); em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm) e em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

A eficácia está baseada no Tempo até a Progressão Tumoral e no aumento da sobrevida nos pacientes com GIST.

A eficácia em pacientes virgens de tratamento e com CCRm refratário a citocinas está baseada na sobrevida livre de progressão (SLP) e nas taxas de resposta objetivas (TRO), respectivamente, e na SLP em tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST)

Um estudo inicial aberto, de titulação de dose, foi conduzido em indivíduos com GIST após falha do imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg) em decorrência de resistência ou intolerância. Noventa e sete indivíduos foram incluídos para receber tratamento com diversas doses e esquemas; 55 indivíduos receberam 50 mg no esquema de tratamento recomendado, ou seja, 4 semanas com tratamento e 2 semanas sem tratamento (esquema 4/2). Nesse estudo, o TPT mediano e SLP mediana foram de 34,0 semanas (intervalo de confiança [IC] de 95% = 22,0; 46,0).

Um estudo randomizado de fase 3, duplo-cego, placebo-controlado, de sunitinibe foi conduzido em indivíduos com GIST que apresentaram intolerância ou progressão da doença durante ou após o tratamento com imatinibe (mediana de dose máxima diária de 800 mg). Neste estudo, 312 indivíduos foram randomizados (2:1) para receber 50 mg de sunitinibe ou placebo, por via oral, uma vez ao dia, seguindo o esquema 4/2 até a progressão da doença ou retirada do paciente do estudo por outro motivo (207 indivíduos receberam sunitinibe e 105 indivíduos receberam placebo).

O endpoint primário de eficácia do estudo foi o Tempo até a Progressão do Tumor (TPT), avaliado pela Revisão Independente, definido como o tempo decorrido entre a randomização e a primeira documentação de progressão tumoral objetiva. Os objetivos secundários incluíram SLP, TRO e Sobrevida Global (SG).

No momento da análise interina pré-especificada, o TPT mediano de sunitinibe foi de 28,9 semanas (IC de 95% = 21,3; 34,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 27,3 semanas (IC de 95% = 16,0; 32,1), conforme avaliado pela Revisão Independente, e foi estatística e significativamente mais longo que o TPT de 5,1 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,1), conforme avaliado pelo Investigador, e 6,4 semanas (IC de 95% = 4,4; 10,0), conforme avaliado pela Revisão Independente.

A diferença de SG foi estatisticamente favorável ao sunitinibe (taxa de risco [TR]: 0,491 [IC de 95% = 0,290; 0,831]); o risco de morte foi 2 vezes maior para indivíduos do braço placebo em comparação ao braço sunitinibe. Informações adicionais de eficácia são apresentadas a seguir na Tabela 1.

Após a análise interina positiva da eficácia e segurança, por recomendação do Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança independente (DSMB), o código cego do estudo foi quebrado e aos indivíduos do braço placebo foi oferecido tratamento aberto com sunitinibe.

Um total de 225 indivíduos receberam sunitinibe na fase aberta do estudo, incluindo 99 indivíduos que foram tratados inicialmente com placebo. Nesta análise final, o braço placebo incluiu aqueles indivíduos randomizados para placebo que, em seguida, receberam tratamento aberto com sunitinibe.

As análises finais dos endpoints primário e secundário do estudo reafirmaram os resultados obtidos no momento da análise intermediária, como mostrado na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1. Resumo de endpoints de eficácia (população ITT) Tratamento duplo-cego ^a:

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; ITT = Intenção de tratamento; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva; SG = Sobrevida geral; SLP = Sobrevida livre de progressão; TPT = Tempo até a progressão tumoral.
^aOs resultados do tratamento duplo-cego são da população ITT e usando medições de radiologia central, conforme o caso.
^bOs resultados de eficácia para os 99 pacientes que mudaram de placebo para sunitinibe após quebra do código cego do estudo. O valor basal foi redefinido na mudança, e as análises de eficácia foram baseadas na avaliação do investigador.
^cOs números de SLP interina foram atualizados com base em um recálculo dos dados originais.
^dOs resultados para a TRO são dados como percentual de indivíduos com resposta confirmada com o IC95%.
^eA mediana não foi alcançada, pois os dados ainda não estavam maduros.

Dos indivíduos randomizados para o braço de sunitinibe, 62,7% sobreviveram mais de 1 ano, 35,5% sobreviveram mais de 2 anos e 22,3% sobreviveram mais de 3 anos.

No geral, o estudo demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa no TPT, o endpoint primário, para sunitinibe com os melhores cuidados de suporte comparado com placebo com os melhores cuidados de suporte.

Tumores neuroendócrinos pancreáticos

Um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliou a eficácia e a segurança do agente único sunitinibe 50 mg por dia no Esquema 4/2 em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, não ressecáveis. No coorte de 66 indivíduos com tumor das ilhotas pancreáticas, foi observada uma TRO de 17%.

Um estudo pivotal de Fase 3, multicêntrico, internacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de sunitinibe como agente único foi conduzido em indivíduos com tumores neuroendócrinos pancreáticos não ressecáveis.

Os indivíduos tinham que ter progressão documentada, baseada nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), dentro dos 12 meses anteriores e foram randomizados (1:1) para receber 37,5 mg de sunitinibe uma vez ao dia sem um período de descanso programado (n=86) ou placebo (n=85).

O objetivo primário foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo placebo. Outros endpoints incluíram a SG, TRO, Desfechos Relatados por Pacientes (DRP) e, segurança. Os dados demográficos foram comparáveis entre os grupos de sunitinibe e de placebo. Além disso, 49% dos indivíduos de sunitinibe tiveram tumores não-funcionantes versus 52% dos indivíduos placebo e 92% dos indivíduos em ambos os braços tiveram metástases hepáticas. O uso de análogos da somatostatina foi permitido no estudo. Um total de 66% dos indivíduos de sunitinibe recebeu tratamento sistêmico prévio comparado com 72% dos indivíduos placebo. Além disso, 24% dos indivíduos de sunitinibe tinham recebido análogos da somatostatina comparado com 22% dos indivíduos placebo.

Foi observada uma vantagem clinicamente significativa na SLP para sunitinibe em relação ao placebo. A SLP mediana foi de 11,4 meses para o braço de sunitinibe comparado com 5,5 meses para o braço placebo [TR: 0,418 (IC de 95% 0,263; 0,662) valor de p = 0,0001]. Resultados semelhantes foram observados quando as avaliações das respostas do tumor pelo critério de RECIST para medição do tumor pelo investigador foram usadas para determinar a progressão da doença, como mostra a Tabela 2.

A taxa de risco favorecendo sunitinibe foi observada em todos os subgrupos de características basais avaliadas, incluindo uma análise por número de terapias sistêmicas prévias. Um total de 29 indivíduos no braço do sunitinibe e 24 no braço do placebo não recebeu tratamento sistêmico prévio. Entre estes indivíduos, a taxa de risco para SLP foi de 0,365 (IC de 95% 0,156, 0,857), p = 0,0156. Da mesma forma, entre 57 indivíduos no braço de sunitinibe (incluindo 28 com uma terapia sistêmica prévia e 29 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias) e 61 indivíduos no braço do placebo (incluindo 25 com uma terapia sistêmica prévia e 36 com 2 ou mais terapias sistêmicas prévias), a taxa de risco para SLP foi 0,456 (IC de 95% 0,264, 0,787), p = 0,0036.

Na análise de sensibilidade da SLP, a progressão foi baseada em medições de tumor relatadas pelo investigador e na qual todos os dados censurados por motivos que não o encerramento do estudo foram tratados como se fossem eventos SLP. Esta análise apresentou uma estimativa conservadora do efeito do tratamento com sunitinibe e deu suporte à análise primária, demonstrando uma taxa de risco de 0,507 (IC de 95% 0,350, 0,733), p = 0,000193. O estudo pivotal de tumores neuroendócrinos pancreáticos foi encerrado prematuramente por recomendação de uma Comissão Independente de Monitorização de Medicamentos, e o endpoint primário foi baseado na avaliação do investigador, que podem ter afetado as estimativas do efeito do tratamento.

A fim de excluir viés da avaliação da SLP do pesquisador, uma revisão central, cega e independente (RCCI) foi realizada; esta revisão deu suporte a avaliação do investigador, como mostra a Tabela 2. A curva de Kaplan-Meier de SLP é mostrada na Figura 1.

Tabela 2. Resultados de Eficácia para Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos do Estudo de Fase 3:

Abreviações: IC = Intervalo de confiança, TR = Taxa de risco, NA = Não se aplica, NR = Não alcançado; TRO = Taxa de resposta objetiva; SG = Sobrevida geral; SLP – Sobrevida livre de progressão; TNEp = Tumores neuroendócrinos pancreáticos; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
^aTeste de log-rank não estratificado bilateral.
^bTeste exato de Fisher.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de SLP no Estudo Fase 3 de Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos:

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; N = Número de indivíduos; SLP – Sobrevida livre de progressão; TNEp = Tumores neuroendócrinos pancreáticos.

Os dados de SG não estavam maduros na época da análise. Houve 9 óbitos no braço de sunitinibe e 21 óbitos no braço de placebo. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na TRO em favor de sunitinibe em relação ao placebo.

Após a progressão da doença, indivíduos teriam o medicamento aberto e para os indivíduos do braço placebo seria oferecido tratamento aberto com sunitinibe através de um estudo de extensão separado. Como resultado do encerramento antecipado do estudo, os indivíduos que permaneceram tiveram o medicamento aberto e foi oferecido acesso ao sunitinibe aberto, em um estudo de extensão. Um total de 59 indivíduos do braço placebo recebeu sunitinibe em um estudo de extensão.

Os resultados do Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTC QLQ-C30) demonstraram que a qualidade de vida relacionada à saúde global e as cinco esferas de função (física, funcional, cognitiva, emocional e social) foram mantidas para indivíduos em tratamento com sunitinibe quando comparado com placebo com efeitos sintomáticos adversos limitados.

Carcinoma de células renais

CCRm em pacientes virgens de tratamento

Um estudo randomizado de fase 3 comparando sunitinibe como agente único e interferon-α foi conduzido em indivíduos com CCRm virgens de tratamento. O objetivo principal foi comparar a SLP em indivíduos recebendo sunitinibe versus indivíduos recebendo interferon-α. Os objetivos secundários incluíram TPT, TRO, segurança, SG e PROs. Setecentos e cinquenta (750) indivíduos foram randomizados (1:1) para receber sunitinibe 50 mg, uma vez ao dia, no esquema 4/2, ou para receber interferon-α administrado subcutaneamente na dose de 9 milhões de unidades internacionais (MIU) três vezes na semana. Os indivíduos foram tratados até a progressão da doença ou até serem retirados do estudo por outra razão.

A população ITT (Intenção de Tratamento) incluiu 750 indivíduos, 375 randomizados para sunitinibe e 375 randomizados para interferon-α. A idade, o sexo, a raça e o status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano (ECOG) no pré-tratamento foram comparáveis e balanceados entre os grupos recebendo sunitinibe e interferon-α. As características demográficas dos pacientes são demonstradas na tabela a seguir (Tabela 3). O local mais comum de metástases nessa amostra foi o pulmão (78% versus 80%, respectivamente), seguido por acometimento linfonodal (58% versus 53%, respectivamente) e ósseo (30% em cada braço). A maioria dos indivíduos apresentava metástases múltiplas (2 ou mais) no pré-tratamento (80% versus 77%, respectivamente).

Tabela 3. Características Demográficas no Pré-tratamento no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento: 

Abreviações: ECOG = Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste Americano; IFN-α=interferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Numero de indivíduos.
^a Indivíduos que apresentavam status de desempenho ECOG de 1 na triagem e que foi alterado para 2 no pré-tratamento.

A duração mediana do tratamento foi de 11,1 meses (variação: 0,4 – 46,1) para o tratamento com sunitinibe e 4,1 meses (variação: 0,1 – 45,6) para o tratamento com interferon-α. Interrupções da administração ocorreram em 202 indivíduos (54%) com sunitinibe e 141 indivíduos (39%) com interferon-α. Reduções da dose ocorreram em 194 indivíduos (52%) com sunitinibe e 98 indivíduos (27%) com interferon-α. As taxas de descontinuação por causa de reações adversas foram de 20% para sunitinibe e 23% para interferon-α. Os indivíduos foram tratados

até a progressão da doença ou a retirada do estudo. O endpoint primário de eficácia foi SLP. Uma análise interina planejada demonstrou uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint primário de SLP, com SLP no grupo recebendo sunitinibe mais que duas vezes maior daquela no grupo recebendo interferon-α (47,3 semanas e 22,0 semanas, respectivamente). O endpoint secundário de TRO foi mais que quatro vezes maior no grupo recebendo sunitinibe que no grupo recebendo interferon-α (27,5% e 5,3%, respectivamente). Os dados não estavam suficientemente maduros para determinar o benefício de sobrevida global; no momento da análise interina, 374 de 750 indivíduos incluídos (50%) continuavam no estudo, 248 de 375 (66%) no braço recebendo sunitinibe e 126 de 375 (34%) no braço recebendo interferon-α.

No momento da análise final, houve uma vantagem estatisticamente significativa para sunitinibe em relação ao interferon-α no endpoint de SLP. Nos fatores de estratificação pré-especificados de desidrogenase lática (LDH) (> 1,5 LSN versus ≤ 1,5 LSN), status de desempenho ECOG (0 versus 1) e nefrectomia anterior (sim versus não), a TR favoreceu sunitinibe em relação a interferon-α. A avaliação de radiologia foi descontinuada depois que o endpoint primário de eficácia foi alcançado. A TRO determinada pela avaliação do investigador foi de 46% (IC de 95%: 41, 51) para o braço de sunitinibe e 12% (IC de 95%: 9, 16) para o braço de interferon-α (p<0,001).

Os resultados foram similares nas análises de suporte e eles foram robustos quando controlados pelas características demográficas (idade, sexo, raça e status de desempenho) e pelos fatores de risco conhecidos. Para 262 de 750 indivíduos (35%) sem nenhum fator de risco conhecido, a SLP mediana foi de 64,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e foi de 34,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,447; IC de 95% [0,313; 0,640]); para os 424 indivíduos (56%) com 1 ou 2 fatores de risco, a SLP mediana foi de 46,6 semanas no braço recebendo sunitinibe e 16,1 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,547; IC de 95% [0,423; 0,707]); e para os 47 indivíduos (6%) com 3 ou mais fatores de risco, a SLP mediana foi de 12,1 semanas no braço recebendo sunitinibe e 5,7 semanas no braço recebendo interferon-α (TR: 0,679; IC de 95% [0,330; 1,398]).

Como mostrado na Figura 3, o tratamento com sunitinibe foi associado com uma sobrevida mais longa comparado com interferon-α. A SG mediana foi de 114,6 semanas para o braço de sunitinibe (IC de 95%: 100,1; 142,9) e 94,9 semanas para o braço de interferon-α (IC de 95%: 77,7; 117,0) [TR: 0,821, IC de 95%: 0,673; 1,001; p = 0,0510 pelo teste de log rank, p = 0,013 pelo teste de Wilcoxon]. Na análise estratificada (LDH > versus ≤ 1,5 x LSN, status de desempenho ECOG 0 versus ≥ 1 e ausência ou presença de nefrectomia prévia) a TR foi de 0,818 (IC de 95%: 0,669; 0,999; p = 0,049 pelo teste log rank).

A SG mediana para o braço de interferon-α incluiu 25 indivíduos que descontinuaram o tratamento com interferon-α por causa da progressão da doença e passaram para o tratamento com sunitinibe. Após a descontinuação do estudo, 213 indivíduos do braço de interferon-α receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 32% que receberam sunitinibe; 182 indivíduos no braço de sunitinibe receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, incluindo 11% que receberam sunitinibe.

Em análises post-hoc de censo dos indivíduos que passaram do tratamento com interferon-α para o tratamento com sunitinibe, no momento da passagem a SG mediana foi de 114,6 versus 86,7 semanas (taxa de risco não estratificado: 0,808; p=0,0361 por teste de log rank; p=0,0081 pelo teste de Wilcoxon). Ao excluir indivíduos que receberam tratamento pós-estudo contra o câncer, a SG mediana foi de 121,9 versus 61,3 semanas com sunitinibe versus interferon-α (TR: 0,647; IC de 95%: 0,482; 0,867; p = 0,0033 pelo teste de log rank; p = 0,0013 pelo teste de Wilcoxon).

Tabela 4. Resultados de Eficácia em CCRm:

Abreviações: IC = Intervalo de confiança, DR = Duração da resposta; TR = Taxa de risco; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; n = Número de indivíduos; NA = Não aplicável; TRO = Taxa de resposta objetiva; SLP = Sobrevida livre de progressão; CCR = Carcinoma de células renais; TPT = Tempo atá a progressão tumoral.
^a Avaliado por um laboratório central de radiologia cego: 90 exames de indivíduos não foram avaliados no momento da análise.
^b Avaliado pelos investigadores.
* DR mediana ainda não foi atingida.
** Dados não suficientemente maduros para determinar o limite de confiança superior.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier da SLP no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento):

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-αinterferon-α; CCRm = Carcinoma de células renais metastático; SLP = Sobrevida livre de progressão.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de SG no Estudo de CCRm em Pacientes Virgens de Tratamento (População com Intenção de Tratamento):

Abreviações: IC = Intervalo de confiança; IFN-αinterferon-α; SG = Sobrevida geral; CCR = Carcinoma de célula renal.

PROs foram mensurados utilizando-se a Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Índice de Sintomas do Câncer Renal em Estágio Avançado (FKSI) e da Avaliação Funcional da Terapia do Câncer – Geral (FACT-G). Os endpoints de PRO incluem o escore FKSI, a sua subescala de Sintomas Relacionados à Doença (FKSI-DRS), o escore total do FACT-G e suas quatro subescalas de escore (bem-estar físico [PWB], bem-estar social/familiar [SWB], bem-estar emocional [EWB] e bem-estar funcional [FWB].

O FKSI-DRS foi pré-especificado como o endpoint primário de PRO e utilizado para avaliar os sintomas relacionados ao câncer renal reportado pelos pacientes (falta de energia/fadiga, dor/dor nos ossos, perda de peso, falta de ar, tosse, febre e hematúria) em 719 indivíduos. Os indivíduos tratados com sunitinibe reportaram índices melhores estatisticamente significativos no escore FKSI-DRS (p≤0,0071), no escore FKSI (p≤0,0133), no escore total FACT-G (p≤0,0244), nos escores de PWB (p≤0,0208) e de FWB (p≤0,0044) quando comparados com indivíduos tratados com interferon-α em todos os pontos de tempo avaliados após o pré-tratamento até o vigésimo ciclo de tratamento.

Para o PWB, o SWB e o EWB, o nível estatisticamente significativo aumentou acima do nível 0,05 após o ciclo 13, o ciclo 15 dia 1, e o ciclo 10, respectivamente. Comparadas com as diferenças mínimas clinicamente importantes pré-estabelecidas para estes endpoints, as diferenças entre o tratamento dos sintomas relacionados ao câncer renal (FKSI em todos os pontos de tempo após a linha de base e FKSI-DRS após o ciclo 3, dia 1) e à qualidade de vida geral (FACT-G), em todos os pontos de tempo pós linha de base, foram consideradas clinicamente significativas.

CCRm refratário a citocinas

Um estudo de fase 2 de sunitinibe foi conduzido em indivíduos refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina, como interleucina-2 ou interferon-α. Sessenta e três (63) indivíduos receberam uma dose inicial de 50 mg de sunitinibe por via oral, uma vez ao dia, no Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia foi a TRO com base no RECIST. Os endpoints secundários incluíam avaliação de TPT, SLP, Duração da Resposta (DR) e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 36,5% (IC de 95% = 24,7%; 49,6%) e o TPT/SLP de 37,7 semanas (IC de 95% = 24,0; 46,4).

Um estudo confirmatório aberto, multicêntrico e de braço único avaliou a eficácia e segurança de sunitinibe e foi conduzido em indivíduos com carcinoma metastático de células renais (CCRm), refratários a uma terapia anterior baseada em citoquina. Cento e seis (106) indivíduos receberam no mínimo uma dose de 50 mg de sunitinibe no Esquema 4/2. O endpoint primário de eficácia deste estudo era a TRO. Os endpoints secundários incluíam o TPT, SLP, DR, e SG.

Neste estudo, a TRO foi de 34,0 % (IC de 95% = 25,0%; 43,8%). As medianas de TPT, SLP, DR e SG ainda não foram atingidas.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O sunitinibe inibe múltiplos receptores de tirosina quinase (RTQs) que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese patológica e na progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi identificado como um inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), dos receptores do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), do receptor do fator de células tronco (KIT), da tirosina quinase-3 similar a Fms (FLT3), do receptor do fator de estimulação de colônias Tipo 1 (CSF-1R) e do receptor do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (RET). A inibição da atividade de tirosina-quinase destes receptores pelo sunitinibe foi demonstrada em ensaios bioquímicos e celulares, e a inibição da função foi demonstrada em ensaios de proliferação celular. O principal metabólito exibe uma potência similar ao sunitinibe nos ensaios bioquímicos e celulares.

O sunitinibe inibiu a fosforilação de múltiplos RTQs (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) em tumores xenográficos com expressão de RTQ-alvo in vivo e demonstrou inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral, e/ou inibiu metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou capacidade de inibir o crescimento de células tumorais com expressão de RTQs-alvo desregulados (PDGFR, RET ou KIT) in vitro e inibir a angiogênese de tumores PDGFRβ e VEGFR2-dependentes in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários sadios e em 266 indivíduos com tumores sólidos.

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas (C_máx) são observadas geralmente entre 6 – 12 horas (T_máx) após administração oral. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do sunitinibe.

Distribuição

A ligação de sunitinibe e seu principal metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência aparente da concentração na faixa de 100 – 4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi grande (2230 L), indicando distribuição nos tecidos. Nas faixas de dose de 25 a 100 mg, a área sob a curva de concentração-tempo plasmática (AUC) e a C_máx aumentou de forma proporcional com a dose.

Metabolismo

Os valores de Ki calculados in vitro para todas as isoformas da CYP testadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11) indicaram que é improvável que o sunitinibe e seu principal metabólito ativo tenham quaisquer interações medicamentosas de relevância clínica com medicamentos que possam ser metabolizados por essas enzimas.

Os estudos in vitro indicam que o sunitinibe não induz e não inibe as principais enzimas da CYP, incluindo CYP3A4.

O sunitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a enzima do citocromo P450, que produz seu principal metabólito ativo, o qual é, então, metabolizado pela CYP3A4. O principal metabólito ativo representa 23 a 37% da exposição total.

Eliminação

A excreção é feita principalmente através das fezes (61%), sendo que 16% da dose administrada e os metabólitos são eliminados por via renal. O sunitinibe e seu principal metabólito ativo (ambos marcados) foram os principais compostos relacionados à droga, identificados no plasma, urina e fezes, representando respectivamente 91,5%, 86,4%, e 73,8% da radioatividade nas amostras. Metabólitos secundários foram identificados na urina e fezes, mas geralmente não foram encontrados no plasma. O clearance oral total (CL/F) foi de 34-62 L/h com a variabilidade de 40% entre pacientes.

Após a administração de uma dose oral única a voluntários sadios, as meias-vidas terminais de sunitinibe e de seu principal metabólito ativo desetil foram de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente.

Farmacocinética em Populações Especiais de Pacientes

Insuficiência Hepática

O sunitinibe e seu principal metabólito são principalmente metabolizados pelo fígado. Exposições sistêmicas após dose única de sunitinibe são similares em indivíduos com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) ou moderada (Classe B de Child-Pugh) quando comparadas a indivíduos com função hepática normal. O sunitinibe não foi estudado em indivíduos com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal

As análises farmacocinéticas da população mostraram que a farmacocinética de sunitinibe foi inalterada em indivíduos com clearance de creatinina calculados na faixa de 42 – 347 mL/min.

Exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram similares em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min) em comparação com indivíduos com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Embora o sunitinibe e o seu metabólito primário não tenham sido eliminados por hemodiálise, em pacientes com doença renal terminal (ESRD), a exposição sistêmica total foi inferior em 47% para sunitinibe e 31% para seu metabólito primário em comparação com indivíduos com função renal normal.

Eletrofisiologia Cardíaca

O prolongamento do intervalo QT foi investigado em um estudo clínico fase 1 com 24 indivíduos avaliáveis, com idades entre 20 e 87 anos, com neoplasias malignas avançadas. Nas concentrações plasmáticas terapêuticas a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 9,6 ms (limite superior de IC de 90% de 15,1 ms).

Em concentrações com o dobro das concentrações plasmáticas terapêuticas, a alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento foi de 15,4 ms (limite superior de IC de 90% de 22,4 ms). O moxifloxacino (400 mg), usado como controle positivo, mostrou alteração média máxima do QTcF em relação ao pré-tratamento de 5,6 ms. Nenhum indivíduo apresentou efeito no intervalo QTc maior que Grau 2 (CTCAE versão 3.0). Nenhum paciente apresentou arritmia cardíaca.

Farmacocinética Plasmática

Após administração oral de uma dose única em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação do sunitinibe e de seu principal metabólito ativo é de aproximadamente 40 – 60 horas e 80 – 110 horas, respectivamente.

Com administração diária repetida, ocorre acúmulo de 3 a 4 vezes de sunitinibe, enquanto seu principal metabólito acumula de 7 a 10 vezes. As concentrações de steady-state de sunitinibe e de seu principal metabólito são atingidas dentro de 10 a 14 dias. No dia 14, as concentrações plasmáticas combinadas de sunitinibe e de seu metabólito ativo são de 62,9 – 101 ng/mL, as quais são concentrações-alvo previstas a partir dos dados pré-clínicos para inibir a fosforilação in vitro do receptor e resultar em estase tumoral/redução do crescimento tumoral in vivo. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou do seu principal metabólito ativo com administração diária repetida, nem com os ciclos repetidos nos regimes de doses testados.

A farmacocinética foi similar em todas as populações com tumores sólidos testadas e em voluntários sadios.

Farmacocinética Populacional

As análises de farmacocinética populacional dos dados demográficos indicaram que não há efeitos clinicamente relevantes para idade, peso corpóreo, clearance de creatinina, sexo, raça ou pontuação ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) na farmacocinética de sunitinibe ou de seu principal metabólito ativo.

Peso, status de desempenho

Análises farmacocinéticas populacionais dos dados demográficos indicam que não são necessários ajustes iniciais da dose para o peso ou o status de desempenho medido pela escala do ECOG.

Sexo

Os dados disponíveis indicam que mulheres podem ter um clearance aparente (CL/F) de sunitinibe cerca de 30% menor do que os homens: esta diferença, entretanto, não necessita de ajustes da dose inicial.

Dados de Segurança Pré-clínica

Em ratos e macacos, nos estudos de toxicidade de doses repetidas por até 9 meses de duração, os efeitos primários nos órgãos-alvo foram identificados no trato gastrintestinal (emese e diarreia em macacos), glândula suprarrenal (congestão cortical e/ou hemorragia em ratos e macacos, com necrose seguida de fibrose em ratos), sistema hemolinfopoiético (hipocelularidade da medula óssea, e depleção linfoide do timo, baço, e linfonodos), pâncreas exócrino (desgranulação de célula acinar com necrose celular), glândulas salivares (hipertrofia acinar), articulações ósseas (espessamento da placa de crescimento), útero (atrofia) e ovários (desenvolvimento folicular diminuído).

Todos os achados ocorreram em níveis de exposição plasmática de sunitinibe clinicamente relevantes. Os efeitos adicionais, observados em outros estudos, incluíram: prolongamento de intervalo QTc, reduções na FEVE e atrofia tubular testicular, aumento da matriz mesangial nos rins, hemorragia do trato gastrintestinal e da mucosa oral e hipertrofia das células hipofisárias anteriores.

Acredita-se que as alterações no útero (atrofia endometrial) e na placa de crescimento ósseo (espessamento epifisário ou displasia da cartilagem) estejam relacionadas à ação farmacológica do sunitinibe. A maioria destes achados foi reversível após 2 a 6 semanas sem tratamento.

Genotoxicidade

O potencial genotóxico de sunitinibe foi avaliado in vitro e in vivo. O sunitinibe não foi mutagênico em bactérias utilizando ativação metabólica proporcionada por fígado de ratos. O sunitinibe não induziu in vitro aberrações cromossômicas estruturais em células linfocíticas de sangue periférico humano. Poliploidia (aberrações cromossômicas numéricas) foi observada in vitro em linfócitos de sangue periférico humano, tanto na presença como na ausência de ativação metabólica. O sunitinibe não foi clastogênico in vivo em medula óssea de ratos. O principal metabólito ativo não foi avaliado quanto ao potencial de toxicidade genética.

Carcinogenicidade

Em um estudo de 1 mês de definição de faixa de dose por gavagem oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg/kg/dia) com administração diária contínua em camundongos transgênicos H2ras foram observados carcinoma e hiperplasia de glândulas de Brunner do duodeno na dose mais elevada testada (200 mg/kg/dia).

Um estudo de 6 meses de carcinogenicidade por gavagem oral (0, 8, 25 ou 75 [reduzida para 50] mg/kg/dia) com administração diária foi conduzido em camundongos transgênicos H2ras. Carcinomas gastroduodenais, incidência aumentada de hemangiossarcomas de fundo e/ou hiperplasia da mucosa gástrica foram observados em doses ≥ 25 mg/kg/dia após duração de 1 ou 6 meses (≥ 7,3 vezes a AUC em indivíduos que recebem a dose recomendada diária).

Em um estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/dia), a administração de sunitinibe em ciclos de 28 dias seguidos por períodos de 7 dias livres de medicação resultaram em aumentos da incidência de feocromocitomas e hiperplasia da medula suprarrenal em ratos machos que receberam 3 mg/kg/dia após > 1 ano de administração (≥ 7,8 vezes a AUC em indivíduos recebendo a dose diária recomendada).

Carcinoma de glândulas de Brunner ocorreu no duodeno com ≥ 1 mg/kg/dia em fêmeas e com 3 mg/kg/dia em machos, e hiperplasia de células mucosas foi evidente no estômago glandular com 3 mg/kg/dia em machos, tendo ocorrido com ≥ 0,9, 7,8 e 7,8 vezes a AUC em indivíduos que receberam a dose diária recomendada, respectivamente. A relevância para humanos dos achados neoplásicos observados em estudos de carcinogenicidade em camundongos (transgênicos H2ras) e em ratos com o tratamento com sunitinibe não está clara.

Reprodução e Toxicidade

Não foram observados efeitos na fertilidade dos ratos recebendo doses durante 58 dias antes do acasalamento com fêmeas não tratadas. Não foram observados efeitos reprodutivos nas ratas tratadas durante 14 dias antes do acasalamento com machos não tratados, com doses resultando em exposição sistêmica de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica em humanos. Entretanto, nos estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos, foram observados efeitos na fertilidade em fêmeas na forma de atresia folicular, degeneração do corpo lúteo, alterações endometriais no útero e diminuição dos pesos uterino e ovariano com níveis de exposições sistêmicas clinicamente relevantes.

Além disso, em estudos de toxicidade de doses repetidas conduzidos em ratos foram observados efeitos na fertilidade em machos na forma de atrofia tubular dos testículos, redução de espermatozoides nos epidídimos e depleção coloide na próstata e vesículas seminais com níveis de exposição plasmática 25 vezes a exposição sistêmica em humanos. Nem todos os efeitos observados em ratos machos foram reversíveis no fim do período da recuperação (6 semanas).

Em ratos, a mortalidade embriofetal relacionada ao tratamento foi evidente por reduções significativas no número de fetos vivos, número aumentado de reabsorções (precoce e total); aumento das perdas pós-implantação e perda total da ninhada em 8 de 28 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 5,5 vezes a exposição sistêmica em humanos.

Em coelhos, reduções do peso do útero gravídico e do número de fetos vivos foram devidos ao aumento no número de reabsorções (precoce e total), aumentos da perda pós-implantação e perda completa da ninhada em 4 de 6 fêmeas grávidas com níveis de exposição plasmática 3 vezes a exposição sistêmica em humanos.

O tratamento com sunitinibe em ratos durante a organogênese resultou em efeitos sobre o desenvolvimento com doses ≥ 5 mg/kg/dia e consistindo em um aumento na incidência de malformações esqueléticas fetais, predominantemente caracterizadas como ossificação retardada das vértebras torácica/lombar.

Os efeitos sobre o desenvolvimento em ratos ocorreram em níveis de exposição plasmática 6 vezes a exposição sistêmica em humanos. Em coelhos, os efeitos sobre o desenvolvimento consistiram no aumento da incidência da fissura do lábio em níveis de exposição plasmática, aproximadamente iguais aos observados na prática clínica, e fissuras do lábio e do palato em níveis de exposição plasmática 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos.

Não foi conduzido um estudo definitivo de toxicidade sobre o desenvolvimento embriofetal em coelhos, visto que os efeitos embriofetais foram demonstrados claramente em ratos e relatados no estudo preliminar conduzido em coelhos.

Sutent deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30^oC), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

• – Sutent 12,5 mg: cápsula de gelatina dura, na cor laranja, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja;
• – Sutent 25 mg: cápsula de gelatina dura, com corpo na cor laranja e tampa na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja;
• – Sutent 50 mg: cápsula de gelatina dura, na cor caramelo, com impresso opaco contendo grânulos de amarelo à laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

MS 102160205

Farmacêutica Responsável:
Carolina C. S. Rizoli – CRF-SP N^o 27071

Registrado e Importado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ n^o 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Italia S.r.L. Ascoli Piceno – Itália