Stivarga 40mg, caixa com 84 comprimidos revestidos

Stivarga é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou não ressecáveis, que tenham progredido ou experimentaram intolerância ao tratamento prévio com imatinibe e sunitinibe.

Como o Stivarga funciona?

Stivarga é um medicamento utilizado para o tratamento do câncer através da lentificação do processo de crescimento e disseminação das células cancerosas e interrupção do suprimento de sangue que mantêm o crescimento das células do câncer.

Não há contraindicação para o uso de Stivarga.

Sempre tome Stivarga exatamente como seu médico o instruiu a fazer.

Verifique com o médico se tiver alguma dúvida.

Instruções para uso/manuseio

Pressione a tampa com sistema de fechamento a prova de crianças para baixo de acordo com as instruções da tampa enquantogira a mesma para a esquerda. O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido.

Uso oral.

A dose diária recomendada em adultos é de 4 comprimidos revestidos de Stivarga contendo 40mg cada, (160mg de regorafenibe) ingeridos via oral, em uma única tomada, uma vez por dia durante 3 semanas, seguido por 1 semana sem terapia.

Este é um ciclo do tratamento de 4 semanas.

Seu médico poderá modificar a dosagem. Você deve tomar a dose de Stivarga prescrita pelo seu médico para você.

Os comprimidos de Stivarga devem ser ingeridos inteiros com água, na mesma hora todos os dias, após refeição leve que contenha menos que 30% de gordura.

Exemplo de refeição leve (poucagordura) inclui uma xícara de cereal, 250mL ou um copo de leite desnatado, uma torrada comgeleia, suco de maçã e uma xícara de café ou chá (520 calorias, 2g degordura, 17g de proteína, 93g de carboidrato). Você não deve tomar Stivarga junto com suco de toranja (“grapefruit”).

Seu médico pode precisar reduzir sua dose ou pode decidir interromper ou descontinuar permanentemente o tratamento, se necessário. Normalmente você irá tomar Stivarga enquanto você estiver sendo beneficiado e não sofrer reações adversas inaceitáveis.

Stivarga é eliminado principalmente pelo fígado. Não é necessário ajuste de dose se a função do seu fígado estiver levemente ou moderadamente comprometida. Se a função do seu fígado estiver levemente ou moderadamente comprometida, seu médico irá manter cuidadoso monitoramento enquanto você estiver sendo tratado com Stivarga. Se a função do seu fígado estivergravemente comprometida, você não deve ser tratado com Stivarga, uma vez que não há dados sobre o uso de Stivarga em pacientes com função do fígadogravemente comprometida.

Não é necessário ajuste de dose se a função dos seus rins estiver levemente, moderadamente ougravemente comprometida.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Stivarga?

Se esquecer de tomar Stivarga Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a, no mesmo dia, assim que você se lembrar.

Não tome duas doses de Stivarga no mesmo dia para compensar a dose esquecida no dia anterior. Informe ao seu médico sobre qualquer dose esquecida. No caso de vômito após a administração de Stivarga, você não deve ingerir comprimidos adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso do produto.

Você também encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento.

Fale com seu médico antes de usar Stivarga.

Advertências e Precauções

Se você tem qualquer problema no fígado, incluindo síndrome de Gilbert com sinais como: coloração amarelada da pele e do branco dos olhos, urina escura, confusão e/ou desorientação. O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de problemas no fígado. Seu médico irá solicitar exames sanguíneos para monitorar a função do fígado antes e durante o tratamento com Stivarga. Se a função do seu fígado está gravemente comprometida, você não deve ser tratado com Stivarga, uma vez que não há dados sobre o uso de Stivarga em pacientes com comprometimento grave das funções do fígado.

Se você tiver uma infecção com sinais como febre alta, tosse grave com ou sem aumento da produção de muco (escarro), dor de garganta grave, falta de ar, queimação/dor ao urinar, secreção ou irritação vaginal incomum, vermelhidão, inchaço e/ou dor em qualquer parte do corpo. O seu médico pode interromper temporariamente o seu tratamento.

Se você teve ou tem qualquer problema de sangramento e se você estiver tomando varfarina, femprocumona ou outro medicamento que afina o sangue para prevenir coágulos sanguíneos. O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de sangramento. Antes de iniciar o uso de Stivarga seu médico poderá solicitar a realização de exames de sangue. Stivarga pode causar sangramento grave no sistema digestório tal como no estômago, garganta, reto ou intestino, nos pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas: presença de sangue nas fezes ou presença de fezes escuras, presença de sangue na urina, dor de estômago, tosse/vômito com sangue.

Se você tiver problemas graves de estômago e intestino, seu médico poderá decidir descontinuar o tratamento com Stivarga. Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas: forte dor de estômago ou de intestino, ou que não melhora, vômito com sangue, fezes vermelhas ou escuras.

Se você tem dor no peito ou tem qualquer problema cardíaco. Antes de iniciar o uso de Stivarga e durante o tratamento, seu médico irá verificar as condições de funcionamento do seu coração. Procure auxílio médico imediatamente se você apresentar os seguintes sintomas, uma vez que podem ser sinais de ataque cardíaco ou diminuição do fluxo sanguíneo para o coração: desconforto no peito ou dor que pode espalhar-se do seu peito para seus ombros, braços, costas, pescoço, dentes, mandíbula ou estômago, e pode vir e ir; encurtamento da respiração, súbito surto de suor frio, pele fria e úmida, sensação de tontura ou desmaio.

Se você desenvolver dor de cabeça grave e persistente, distúrbios visuais, convulsões ou estado mental alterado (como confusão mental, perda de memória ou perda de orientação), que pode ser associada com aumento da pressão sanguínea, contate seu médico imediatamente.

Se você tem pressão sanguínea alta (hipertensão), Stivarga pode aumentar sua pressão sanguínea. Seu médico irá monitorar sua pressão sanguínea antes e durante o tratamento, e poderá prescrever medicamento para tratar a hipertensão.

Se você foi recentemente submetido ou será submetido a procedimento cirúrgico, Stivarga pode afetar a cicatrização, e o tratamento deve ser temporariamente interrompido antes do procedimento cirúrgico e até a cicatrização dos ferimentos.

Se você tiver problemas de pele, Stivarga pode causar vermelhidão, dor, inchaço, bolhas nas palmas das mãos ou nas solas dos pés ou espessamento da camada exterior da pele. Se você notar quaisquer alterações contate seu médico. Para tratar os sintomas, seu médico pode recomendar o uso de cremes e/ou o uso de palmilhas e luvas. Se você apresentar essas reações adversas, seu médico pode alterar a dose ou interromper o tratamento até que sua condição melhore.

Antes de utilizar Stivarga informe ao seu médico se qualquer uma das condições descritas acima se aplica a você. Você pode precisar de tratamento para os casos descritos e podem ser feitos testes adicionais.

Como qualquer medicamento, Stivarga pode causar reações adversas, no entanto, nem todos os pacientes apresentam tais reações. Este medicamento também pode afetar os resultados de alguns exames de sangue.

As reações adversas mais graves em pacientes recebendo Stivarga para as quais um desfecho fatal foi observado foram:

• Lesão grave do fígado, sangramento, perfuração gastrintestinal e infecção.

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver qualquer um dos sintomas abaixo:

• Problemas no fígado.

O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de problemas no fígado. Entre em contato imediatamente com seu médico se você notar:

• Coloração amarelada da pele e do branco dos olhos;
• Urina escura;
• Náusea ou vômito;
• Confusão e/ou desorientação.

Estes podem ser sinais de lesão grave do fígado.

Reações adversas de infecção

O tratamento com Stivarga pode aumentar o risco de infecções, especialmente do trato urinário, nariz, garganta e pulmão. O tratamento com Stivarga também pode aumentar o risco de infecções fúngicas da membrana mucosa, da pele ou do corpo. Entre em contato imediatamente com seu médico se você notar:

• Febre alta;
• Tosse grave com ou sem aumento da produção de muco (escarro);
• Dor de garganta grave;
• Falta de ar;
• Queimação/dor ao urinar;
• Secreção ou irritação vaginal incomum;
• Vermelhidão, inchaço e/ou dor em qualquer parte do corpo.

Estes podem ser sinais de infecção.

Reações adversas de sangramento

Stivarga pode causar sangramento grave no sistema digestório como no estômago, garganta, reto ou intestino, ou nos pulmões, rins, boca, vagina e/ou cérebro. Entre imediatamente em contato com seu médico se você notar:

• Presença de sangue nas fezes ou presença de fezes escuras;
• Presença de sangue na urina;
• Dor de estômago;
• Tosse/vômito com sangue;
• Sangramento menstrual mais intenso que o normal;
• Sangramento vaginal anormal;
• Sangramento nasal frequente.

Estes podem ser sinais de sangramento.

Reações adversas de perfuração gastrintestinal ou fístula (problemas graves de estômago ou intestino)

Entre em contato com seu médico imediatamente se você notar:

• Dores fortes no estômago (abdominal) ou dores de estômago que não passam;
• Vômito com sangue;
• Fezes vermelhas ou escuras.

Estes podem ser sinais de perfuração gastrintestinal ou fístula (problemas graves de estômago ou intestino).

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Stivarga (pode afetar 3 ou mais em 10 pacientes) incluem:

• Dor;
• Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço das palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da pele);
• Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço excessivo e sono incomum);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Infecção.

Estão listadas abaixo as reações adversas relatadas/experimentadas de acordo com sua frequência:

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Infecção;
• Trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue, caracterizado por equimoses (manchas vermelhas na pele) fáceis ou sangramento);
• Anemia (baixo nível de glóbulos vermelhos no sangue);
• Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos;
• Sangramento;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Estomatite e/ou inflamação de mucosa (boca dolorida ou seca, língua dolorida, feridas na boca);
• Vômito;
• Náusea (enjoo);
• Hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue, uma substância produzida pelo fígado);
• Reações de pele mão-pé (vermelhidão, dor, bolhas e inchaço nas palmas das mãos e solas dos pés, espessamento da camada exterior da pele);
• Erupção cutânea (de pele);
• Astenia/fadiga (fraqueza, falta de força e energia, cansaço excessivo e sono incomum);
• Dor;
• Febre;
• Perda de peso.

Reações adversas muito comuns que podem alterar seus exames de sangue ou urina

• Aumento das transaminases (alterações nas enzimas produzidas pelo fígado, que pode indicar que algo está errado com o fígado).

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Dor de cabeça;
• Tremor (agitação);
• Distúrbios do paladar;
• Boca seca;
• Refluxo gastroesofágico (azia);
• Gastroenterite (infecção ou irritação do estômago ou do intestino);
• Alopecia (queda de cabelo);
• Pele seca;
• erupção cutânea esfoliativa (descamação da pele);
• Rigidez muscular (rigidez dos músculos ou articulações).

Reações adversas comuns que podem alterar seus exames de sangue ou urina

• Leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue);
• Hipotireoidismo (redução da atividade da glândula tireoide);
• Hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipomagnesemia (baixos níveis de potássio, fosfato, cálcio, sódio ou magnésio no seu sangue);
• Hiperuricemia (alto nível de ácido úrico no sangue);
• Proteinúria (proteínas na urina);
• Aumento da amilase e da lipase (níveis elevados de enzimas envolvidas na digestão);
• Razão normalizada internacional (RNI) anormal (condições anormais de coagulação do sangue).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Reação de hipersensibilidade (reação alérgica);
• Infarto do miocárdio e isquemia (ataque cardíaco, dor no peito);
• Crise hipertensiva (aumento grave da pressão sanguínea causando dor de cabeça, confusão, visão embaçada, náusea, vômito e convulsões);
• Perfuração e fístula gastrintestinal (problemas graves de estômago caracterizados por movimento frequente do intestino ou intestino solto, desidratação, dores fortes no estômago, febre, queimação, náusea e vômito);
• Pancreatite (inflamação do pâncreas caracterizada por dor na região do estômago, náuseas, vômitos e febre);
• Lesão grave do fígado (caracterizada pela coloração amarelada da pele e do branco dos olhos, urina escura, cansaço excessivo e sono incomum, náusea, vômito ou perda do apetite, confusão e/ou desorientação, machucar-se facilmente e/ou dor do lado  direito do seu abdome);
• Desordens de unha (alterações de unha como sulcos e rachaduras);
• Eritema multiforme (erupções múltiplas na pele).

Reações adversas raras (podem afetar 1 em 1.000 pessoas)

• Ceratoacantoma/carcinoma de células escamosas da pele (certos cânceres de pele);
• Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível/SLPR (caracterizada por dor de cabeça grave e persistente, distúrbios visuais, convulsões ou estado mental alterado (como confusão mental, perda de memória ou perda de orientação que são muitas vezes associados com pressão sanguínea elevada));
• Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (reação grave de pele e/ou membranas mucosas que pode incluir vermelhidão, erupção, bolhas dolorosas e febre, incluindo descolamento extenso da pele).

Se você apresentar qualquer reação adversa ou se você notar reações adversas não listadas nesta bula, por favor, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada comprimido de Stivarga contém:

40mg de regorafenibe (equivalente a 41,49mg de regorafenibe monoidratado).

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, laca rosa.

Informe imediatamente seu médico se tomar uma dosagem maior do que a prescrita para você. Você pode precisar de atenção médica e seu médico poderá interromper o tratamento com Stivarga.

As reações adversas mais frequentemente observadas com uma sobredose foram:

• Reações de pele (erupção cutânea, bolhas, vermelhidão, dor, inchaço, coceira ou descamação da pele);
• Disfonia (mudanças na voz ou rouquidão);
• Diarreia (movimento frequente do intestino ou intestino solto);
• Inflamação de mucosa (feridas na boca);
• Boca seca;
• Diminuição do apetite;
• Hipertensão (pressão sanguínea elevada);
• Fadiga (cansaço excessivo).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores/Indutores de CYP3A4

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância ativa) é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e uridina difosfato glicuronosil transferase UGT1A9.

Administração de cetoconazol (400 mg por 18 dias), um potente inibidor de CYP3A4, com uma dose única de Regorafenibe (substância ativa) (160 mg no dia 5) resultou em um aumento na exposição média (AUC) de Regorafenibe (substância ativa) de aproximadamente 33% e uma diminuição na exposição média dos metabólitos ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e Ndesmetil) de aproximadamente 90%.

É recomendável evitar o uso concomitante de inibidores potentes da atividade do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja (“grapefruit”), itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência sobre a exposição em estado de equilíbrio de Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos (M-2 e M-5) não foi estudada.

Administração de rifampicina (600 mg por 9 dias), um potente indutor de CYP3A4, com uma dose única de Regorafenibe (substância ativa) (160 mg no dia 7) resultou em redução na exposição média (AUC) de Regorafenibe (substância ativa) de aproximadamente 50%, aumento de 3 a 4 vezes na exposição média do metabólito ativo M-5 e nenhuma alteração na exposição do metabólito ativo M-2.

Outros indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) também podem aumentar o metabolismo de Regorafenibe (substância ativa). Uma vez que a redução das concentrações plasmáticas de Regorafenibe (substância ativa) pode resultar em diminuição da eficácia, devem ser evitados indutores potentes de CYP3A4, ou deve ser considerada a seleção de um medicamento concomitante alternativo, com nenhum ou mínimo potencial para indução de CYP3A4.

Inibidores/Indutores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína-P

Dados in vitro indicam que os metabólitos ativos M-2 e M-5 são substratos BCRP e glicoproteína-P. Inibidores e indutores da BCRP e glicoproteína-P podem interferir com a exposição de M-2 e M-5. A significância clínica destes achados é desconhecida.

Substratos UGT1A1 e UGT1A9

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância ativa), assim como seu metabólito ativo M-2, inibe a glicuronidação mediada por uridina difosfato glicuronosil transferase UGT1A1 e UGT1A9, enquanto que M-5 somente inibe UGT1A1 com concentrações que são alcançadas in vivo no estado de equilíbrio.

A administração de Regorafenibe (substância ativa) com intervalo de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou em aumento de aproximadamente 44% na exposição média (AUC) de SN-38, um substrato da UGT1A1 e um metabólito ativo do irinotecano. Foi observado também um aumento na AUC de irinotecano de aproximadamente 28%. Isso indica que a coadministração de Regorafenibe (substância ativa) pode aumentar a exposição sistêmica aos substratos UGT1A1 e UGT1A9. A significância clínica destes achados é desconhecida.

Substratos BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) e glicoproteína-P

A administração de Regorafenibe (substância ativa) (160 mg durante 14 dias) antes da administração de uma única dose de rosuvastatina (5 mg), um substrato BCRP, resultou em um aumento de 3,8 vezes na exposição média (AUC) da rosuvastatina e um aumento de 4,6 vezes da C_máx.

Isto indica que a coadministração de Regorafenibe (substância ativa) pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros substratos BCRP concomitantes (por exemplo, metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Portanto, recomenda-se monitorar cuidadosamente os pacientes para sinais e sintomas de aumento da exposição a substratos BCRP.

Os dados clínicos indicam que Regorafenibe (substância ativa) não tem efeito sobre a farmacocinética da digoxina, portanto, pode ser administrado concomitantemente com substratos da glicoproteína-P, tais como digoxina, sem interação medicamentosa clinicamente significante.

Substratos seletivos isoforma CYP

Dados in vitro indicam que Regorafenibe (substância ativa) é um inibidor competitivo do citocromo CYP2C8 (valor Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor K_i de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor Ki de 5,2 micromolar) a concentrações que são alcançadas in vivo no estado de equilíbrio (pico de contração plasmática de 8,1 micromolar). A potência inibitória in vitro para CYP3A4 (valor K_i de 11,1 micromolar) e CYP2C19 (valor Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada.

Um estudo clínico de substrato exploratório foi realizado para avaliar o efeito de 14 dias de dosagem com 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) sobre a farmacocinética de substratos exploratórios de CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (varfarina S), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam).

Dados farmacocinéticos indicam que Regorafenibe (substância ativa) pode ser administrado concomitantemente com substratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem interação medicamentosa clinicamente significante.

Antibióticos

O perfil de concentração-tempo indica que Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos podem sofrer circulação êntero-hepática. A coadministração com neomicina, um agente antimicrobiano pouco absorvido, utilizado para a erradicação da microflora gastrintestinal (o qual pode interferir com a circulação êntero-hepática de Regorafenibe (substância ativa), não teve efeito sobre a exposição de Regorafenibe (substância ativa).

Houve uma diminuição significativa na exposição dos metabolitos ativos M-2 e M-5. Efeitos de outros antibióticos não foram estudados. A significância clínica do efeito da neomicina e de interações potenciais com outros antibióticos é desconhecida, mas pode resultar em diminuição da eficácia de Regorafenibe (substância ativa).

Agentes sequestrantes dos sais biliares

O Regorafenibe (substância ativa), M-2 e M-5 podem ser sujeitos à circulação êntero-hepática. Os agentes sequestrantes dos sais biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir com o Regorafenibe (substância ativa) formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando em potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas potenciais interações é desconhecido, mas pode resultar em diminuição da eficácia de Regorafenibe (substância ativa).

Resultados de eficácia

Tumores estromais gastrintestinais (GIST)

A eficácia clínica e a segurança de Regorafenibe (substância ativa) foram avaliadas em um estudo fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) previamente tratados com 2 inibidores de tirosina quinase (imatinibe e sunitinibe).

A análise do desfecho primário de eficácia da Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi conduzida após 144 eventos de SLP (avaliação cega central). Também, foram avaliados desfechos secundários, como Tempo até Progressão (TAP) e Sobrevida Global (SG) (análise interina).

No total, 199 pacientes com GIST foram randomizados 2:1 para receberem 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) mais Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care – BSC”) (n=133) oralmente uma vez por dia ou placebo mais BSC (n=66) por 3 semanas de tratamento seguido por 1 semana sem tratamento. A média da dose diária recebida de Regorafenibe (substância ativa) foi de 140 mg.

Pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para pacientes recebendo placebo que experimentaram progressão da doença, foi oferecido Regorafenibe (substância ativa) abertamente (opção “crossover”). Para pacientes recebendo Regorafenibe (substância ativa) que experimentaram progressão da doença e para os quais, na opinião do investigador, o tratamento com Regorafenibe (substância ativa) estava proporcionando benefício clínico, foi oferecida a oportunidade de continuar com Regorafenibe (substância ativa) abertamente.

Dos 199 pacientes randomizados, a idade mediana foi de 58 anos, 64% eram homens, 68% eram caucasianos e todos os pacientes tinham “Performance Status ECOG” de 0 ou 1, na avaliação basal (“baseline”). O tempo mediano total desde a progressão mais recente ou recaída até a randomização foi de 6 semanas.

Regorafenibe (substância ativa) mais BSC resultou em SLP significativamente mais longa quando comparado ao placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,268 [IC 95%; 0,185; 0,388] e a SLP mediana de 4,8 meses vs. 0,9 meses (p < 0,000001) (veja Tabela 1).

O risco relativo de progressão da doença ou morte foi reduzido em aproximadamente 73,2% em pacientes tratados com Regorafenibe (substância ativa) comparado a pacientes tratados com placebo (veja Tabela 1 e Figura 1). O aumento na SLP foi consistente, independente de idade, sexo, região demográfica, linhas de tratamento anteriores e “performance status ECOG”.

Adicionalmente, 56 pacientes do grupo placebo mais BSC receberam Regorafenibe (substância ativa) abertamente após “crossover” seguido de progressão da doença e total de 41 pacientes em tratamento com Regorafenibe (substância ativa) continuaram uso após progressão da doença. As medianas secundárias SLP (medida com avaliação do investigador) foram 5,0 e 4,5 meses, respectivamente.

TAP foi significantemente mais longo em pacientes recebendo Regorafenibe (substância ativa) mais BSC do que em pacientes recebendo placebo mais BSC com “hazard ratio” de 0,248 [IC 95%; 0,170; 0,364], e TAP mediano de 5,4 meses versus 0,9 meses (p<0.000001) (veja Tabela1).

No momento da análise primária para SLP, o HR (“hazard ratio”) da análise SG indicou tendência para efeito positivo do tratamento (HR = 0,772 [IC 95%; 0,423; 1,408]; p=0,199; SG mediana não alcançada em ambos os braços) apesar do “crossover” de 85% dos pacientes inicialmente randomizados para o braço placebo, após progressão. (veja Tabela 1, Figura 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia a partir do estudo GRID

^§Melhores Cuidados de Suporte (“Best Supportive Care”).
^*“Hazard ratio” < 1 a favor de Regorafenibe (substância ativa).
^**NR: não alcançado.

Figura 1: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão

Figura 2: Curvas Kaplan-Meier de Sobrevida Global

Uma análise atualizada de SG foi realizada após ocorrerem 139 eventos de SG. Não houve diferença estatisticamente significante no nível unilateral 0,025 (valor-p unilateral = 0,180) na SG entre os grupos de tratamento (HR = 0,849, IC 95%: 0,597 a 1,206; SG mediana de 529 dias em ambos os grupos de tratamento).

Como a análise de sobrevida global foi confundida pela alta proporção de pacientes no grupo placebo que iniciaram tratamento aberto com Regorafenibe (substância ativa) após progressão prévia (84,8%), análises exploratórias usando dois métodos diferentes [tempo de falha estrutural preservando o posto (RPSFT) e estimativa dos parâmetros interativos (IPE)] foram realizadas visando corrigir o efeito do cruzamento de pacientes do braço placebo para o braço Regorafenibe (substância ativa) sobre o resultado da SG.

A razão de risco ajustada pelo método RPSFT foi de HR= 0,338, o que representa uma redução de 66,0% no risco de morte no grupo tratado com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com o grupo placebo. A razão de risco ajustada pelo método IPE foi de HR= 0,508, o que representa uma redução de 49,0% no risco de morte no grupo tratado com Regorafenibe (substância ativa) em comparação com placebo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidor da proteína quinase.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O Regorafenibe (substância ativa) é um agente oral de desativação do tumor que bloqueia potentemente as multi proteínas quinases, inclusive quinases envolvidas na angiogênese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogênese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) e o microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Particularmente, Regorafenibe (substância ativa) inibe KIT mutante, o maior promotor oncogênico em tumores estromais gastrintestinais e consequentemente, bloqueia a proliferação de células tumorais.

Em estudos pré-clínicos, Regorafenibe (substância ativa) demonstrou atividade antitumoral potente em um amplo espectro de modelos tumorais inclusive em modelos de tumor estromal gastrintestinal, o que é mediado por seus efeitos antiangiogênico e antiproliferativo. Adicionalmente, Regorafenibe (substância ativa) mostrou efeito antimetastático in vivo. Os principais metabólitos humanos (M-2 e M-5) exibiram eficácia similar comparada ao Regorafenibe (substância ativa) nos modelos in vitro e in vivo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Regorafenibe (substância ativa) atinge níveis de picos plasmáticos médios de aproximadamente 2,5 mg/L em cerca de 3 a 4 horas após dose oral única de 160 mg, administrado em 4 comprimidos revestidos de 40 mg de Regorafenibe (substância ativa) cada. A biodisponibilidade relativa média dos comprimidos revestidos comparado à solução oral é de 69-83%.

As concentrações de Regorafenibe (substância ativa) e de seus principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) foram maiores quando administrados após café da manhã com baixo teor de gordura (“light”) do que comparado ao mesmo café da manhã com alto teor de gordura ou jejum. A exposição para Regorafenibe (substância ativa) foi aumentada em 48% quando administrado com café da manhã com alto teor de gordura e 36% quando administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação ao jejum.

As exposições dos metabólitos M-2 e M-5 são maiores quando Regorafenibe (substância ativa) é administrado com café da manhã com baixo teor de gordura em comparação à condição de jejum e menores quando administrado em refeição com alto teor de gordura em comparação à condição de jejum.

Distribuição

Perfis plasmáticos de concentração-tempo de Regorafenibe (substância ativa), assim como dos principais metabólitos em circulação, mostram picos múltiplos no intervalo de dose de 24 horas, que são atribuídos à circulação êntero-hepática.

A ligação de proteínas in vitro de Regorafenibe (substância ativa) às proteínas plasmáticas humanas é alta (99,5%). A ligação in vitro das proteínas com M-2 e M-5 é maior (99,8% e 99,95%, respetivamente) do que com Regorafenibe (substância ativa). Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos da glicoproteína-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) fraco.

Metabolismo/Biotransformação

O Regorafenibe (substância ativa) é metabolizado primariamente no fígado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como pela glicuronidação mediada pelo UGT1A9.

Dois metabólitos principais e seis metabólitos menores de Regorafenibe (substância ativa) têm sido identificados no plasma. Os principais metabólitos circulantes de Regorafenibe (substância ativa) no plasma humano são M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações similares às de Regorafenibe (substância ativa) no estado de equilíbrio.

O M-2 é também metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glicuronidação mediada pela UGT1A9.

Os metabólitos podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo reabsorção da droga não conjugada e metabólitos (circulação êntero-hepática).

A coadministração de uma dose única de Regorafenibe (substância ativa) após pré-tratamento com neomicina (um agente antimicrobiano pouco absorvido que erradica a microflora gastrintestinal) não teve nenhum efeito significativo sobre a exposição de Regorafenibe (substância ativa). Houve uma diminuição na exposição de M-2 e M-5 em 76% e 86%, respectivamente.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação de Regorafenibe (substância ativa) e seu metabólito M-2 no plasma variam de 20 a 30 horas em diferentes estudos. A meia-vida de eliminação média do metabólito M-5 é de aproximadamente 60 horas (taxas de 40 a 100 horas).

Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada em 12 dias após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% como composto-mãe, 24% como metabólito) e cerca de 19% da dose excretada na urina como glicuronídeos.

Excreção urinária de glicuronídeos diminuiu abaixo de 10% sob condições de estado de equilíbrio. O composto-mãe encontrado nas fezes pode ser derivado da droga não absorvida, degradação intestinal dos glicuronídeos ou redução do metabólito M-2. O M-5 pode ser reduzido a M-4 no trato gastrintestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação êntero-hepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6 (ácido carboxílico) nas fezes.

Linearidade/Não linearidade

A exposição sistêmica de Regorafenibe (substância ativa) no estado de equilíbrio aumenta proporcionalmente à dose até 60 mg e menos que proporcionalmente para doses maiores que 60 mg. Acúmulo de Regorafenibe (substância ativa) no estado de equilíbrio resulta em aumento em cerca de duas vezes nas concentrações plasmáticas, que é consistente com a meia-vida de eliminação e a frequência das doses.

No estado de equilíbrio, Regorafenibe (substância ativa) alcança níveis de picos plasmáticos médios em torno de 3,9 mg/L (8,1 micromolar) após administração oral de 160 mg de Regorafenibe (substância ativa), e o pico para relação entre as concentrações plasmáticas médias é menor que 2.

Ambos os metabólitos, M-2 e M-5, exibem acúmulo não linear, que pode ser causado pela recirculação êntero-hepática ou saturação da via UGT1A9. Enquanto que concentrações plasmáticas de M-2 e M-5 após dose única de Regorafenibe (substância ativa) são muito mais baixas do que aquelas do composto mãe, concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de M-2 e M- 5 são comparáveis às de Regorafenibe (substância ativa).

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh A e B (leve a moderada) foi similar à farmacocinética em pacientes com função hepática normal. Não há dados para pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C (grave). O Regorafenibe (substância ativa) é eliminado principalmente por via hepática, e a exposição pode estar aumentada nesta população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos disponíveis e modelo farmacocinético baseado na fisiologia indicam exposição em estado de equilíbrio similar de Regorafenibe (substância ativa) e seus metabólitos M-2 e M-5 em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave comparado com pacientes com função renal normal.

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) não foi estudada em pacientes com doença renal em fase final. De qualquer maneira, modelo farmacocinético baseado na fisiologia não prediz qualquer mudança relevante na exposição desses pacientes.

Pacientes idosos

A idade não afetou a farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) sobre a faixa etária estudada (29-85 anos).

Gênero

A farmacocinética de Regorafenibe (substância ativa) não é influenciada pelo sexo/gênero do paciente.

Diferenças étnicas

A exposição de Regorafenibe (substância ativa) em diversas populações asiáticas (chineses, japoneses, coreanos) está dentro da mesma taxa encontrada nos caucasianos.

Eletrofisiologia cardíaca / prolongamento de QT

Nenhum efeito de prolongamento de QTc foi observado após administração de 160 mg de Regorafenibe (substância ativa) no estado de equilíbrio em um estudo específico para análise de QT em homens e mulheres com câncer.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade sistêmica

Após dosagens repetidas em camundongos, ratos e cachorros, foram observados efeitos adversos em alguns órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato digestório, coração, glândula tireoide, sistema linfo-hematopoiético, sistema endócrino, sistema reprodutivo e pele. Estes efeitos ocorreram na exposição sistêmica na faixa ou abaixo da exposição humana antecipada (baseado na comparação AUC).

Foram observadas alterações dos dentes e ossos, e efeitos adversos no sistema reprodutivo, que foram mais evidentes em animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogênico de Regorafenibe (substância ativa).

Não há indicação de potencial genotóxico de Regorafenibe (substância ativa) testado em amostras padrão in vitro e in vivo em camundongos.

Toxicidade reprodutiva e para o desenvolvimento

Não foram realizados estudos específicos para fertilidade. Contudo, o potencial de Regorafenibe (substância ativa) para causar efeitos adversos na reprodução de homens e mulheres deve ser considerado, baseado nas mudanças morfológicas nos testículos, ovários e útero observadas em ratos e cachorros após dosagens repetitivas a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). As mudanças observadas foram somente parcialmente reversíveis.

Foi demonstrado efeito de Regorafenibe (substância ativa) no desenvolvimento intrauterino em coelhos a exposições inferiores a exposição humana esperada (baseada na comparação AUC). Os principais achados consistiram na má formação do sistema urinário, sistema cardíaco e de grandes vasos, além do esqueleto.

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). Proteger da umidade.

Mantenha o produto em sua embalagem original para protegê-lo da umidade. Dentro do frasco há uma cápsula com dessecante. O dessecante contido no frasco não deve ser ingerido. Mantenha o dessecante dentro do frasco. Mantenha o frasco hermeticamente fechado após primeira abertura.

Uma vez aberto, o medicamento demonstrou ser estável durante 4 semanas, mesmo sem o dessecante. Depois disto, o medicamento deve ser descartado.

Após aberto, válido por 4 semanas.

Características organolépticas

Comprimido revestido rosa claro, de formato oval, marcado com “BAYER” em um dos lados e “40” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

MS-1.7056.0108
Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer Pharma AG
Leverkusen– Alemanha

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 – Socorro – São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

Venda sob prescrição médica.