Sigmasporin Microral 50mg, 50 cápsulas

Se você recebeu um transplante, a função do Sigmasporin Microral é controlar o sistema de defesa do seu organismo.

Sigmasporin Microral previne a rejeição de órgãos transplantados bloqueando o desenvolvimento de células especiais que normalmente atacariam o tecido transplantado.

Se você sofre de alguma doença que não seja decorrente de transplante em que as células do seu sistema de defesa atacam o seu próprio organismo (doenças autoimunes), Sigmasporin Microral suprime as imunorreações nestas doenças.

As doenças autoimunes são as conjuntivites que ameaçam a visão (uveíte intermediária ou posterior e uveíte de Behçet), casos graves de certas doenças da pele (dermatite atópica/eczema e psoríase), artrite reumatoide grave e uma doença renal chamada síndrome nefrótica.

Se você é alérgico (hipersensível) à ciclosporina ou a qualquer outro componente de Sigmasporin Microral listado nesta bula.

Caso isto se aplique a você, não utilize Sigmasporin Microral e informe ao seu médico.

Caso ache que possa ser alérgico, consulte seu médico.

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Quando e como tomar Sigmasporin Microral

É importante que você tome as doses de Sigmasporin Microral na mesma hora todos os dias, principalmente se você for um paciente transplantado. Sua dose diária deve sempre ser dividida em duas doses.

Remova a cápsula do blíster. Engula a cápsula toda com um copo de água.

Quanto tomar de Sigmasporin Microral

Seu médico indicará a dose correta de Sigmasporin Microral dependendo do seu peso e se você tomará Sigmasporin Microral após transplante ou como tratamento para psoríase grave, eczema, artrite reumatoide, síndrome nefrótica ou uveítes. Seu médico dirá a frequência com que você deve tomar o medicamento.

Se você teve um transplante de órgão ou medula óssea, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,0mg/kg/dia e 15,0mg/kg/dia dividida em duas doses. Geralmente, as doses mais altas são usadas após transplante e as doses mais baixas são usadas quando o transplante de órgão ou de medula óssea tenha se estabilizado. Seu médico ajustará a sua dose ideal. Para fazer isto podem ser necessários alguns testes de sangue.

Para o tratamento de uveíte endógena, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 5,0mg/kg/dia e 7,0mg/kg/dia dividida em duas doses.

Para o tratamento de síndrome nefrótica, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,5 g/kg/dia e 5,0mg/kg/dia em adultos e 2,5mg/kg/dia a 6,0mg/kg/dia em crianças dividida em duas doses.

Para o tratamento de artrite reumatoide grave, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 3,0mg/kg/dia e 5,0mg/kg/dia dividida em duas doses.

Para o tratamento de eczema e psoríase grave, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,5mg/kg/dia e 5,0mg/kg/dia dividida em duas doses.

Siga as instruções do seu médico e nunca troque a dose sem orientação médica, independente de você estar se sentindo bem.

Por quanto tempo tomar Sigmasporin Microral

Seu médico lhe dirá por quanto tempo você precisará tomar Sigmasporin Microral, dependendo se você está tomando após transplante ou para o tratamento de condições graves da pele, artrite reumatoide, uveítes ou síndrome nefrótica.

Para eczema grave, o tratamento usualmente dura 8 semanas.

Continue a tomar Sigmasporin Microral conforme orientações do seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Sigmasporin Microral, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar Sigmasporin Microral

Interromper o tratamento com Sigmasporin Microral pode aumentar o risco de rejeição do seu órgão transplantado. Não pare de tomar Sigmasporin Microral a menos que seu médico tenha orientado, mesmo que você se sinta bem.

Se você tomou anteriormente uma formulação oral de ciclosporina diferente

Seu médico irá monitorá-lo cuidadosamente por um curto período durante a transferência de uma formulação para a outra.

Quando você mudar de uma formulação oral de ciclosporina para a outra, você pode sentir alguns efeitos colaterais. Se isto acontecer, informe ao seu médico ou farmacêutico, pois pode significar que sua dose precisa ser ajustada. Nunca ajuste a dose sozinho, a menos que o médico tenha orientado você.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Sigmasporin Microral?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se lembrar, a menos que esteja quase no horário da próxima dose. Retorne para o esquema anterior.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso esteja recebendo Sigmasporin Microral para transplante, ele será prescrito a você somente por um médico com experiência em transplantes.

Sigmasporin Microral suprime o sistema imunológico, causando risco elevado de desenvolvimento de cânceres, principalmente de pele e do sistema linfoide. Portanto, você deve limitar sua exposição à luz solar e à luz UV vestindo roupas de proteção apropriada e aplicar filtro solar com alto fator de proteção;

Se qualquer uma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes da administração de Sigmasporin Microral:

Ao suprimir o sistema imunológico, Sigmasporin Microral também pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções. Caso você apresente qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre ou dor de garganta), você deve informar ao seu médico imediatamente;

Se você apresentar problemas no fígado;

Se você apresentar problemas nos rins. Seu médico realizará exames de sangue com frequência e poderá ajustar a sua dose, caso seja necessário;

Se ocorrer aumento na pressão arterial. Seu médico irá medir sua pressão arterial frequentemente e poderá lhe dar um anti-hipertensivo, caso seja necessário;

Sigmasporin Microral pode reduzir a quantidade de magnésio no seu organismo. Por esta razão, seu médico pode prescrever a você suplementos de magnésio, principalmente após sua cirurgia, caso tenha sido transplantado;

Se você apresentar níveis elevados de potássio no sangue;

Se você tiver gota;

Se você precisar receber uma vacina. Antes consulte o seu médico;

Qualquer outro medicamento que você receba.

Caso você apresente qualquer um destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Se você estiver recebendo Sigmasporin Microral para doenças que não sejam relacionadas a transplantes (uveíte intermediária ou posterior e uveíte de Behçet, dermatite atópica, artrite reumática severa e síndrome nefrótica), você não deve tomar Sigmasporin Microral em caso de:

Problemas nos rins (exceto síndrome nefrótica);

Infecções não-controladas;

Qualquer tipo de câncer;

Hipertensão não-controlada. Se você desenvolver hipertensão durante o tratamento e não puder controlá-la, você deve parar o Sigmasporin Microral.

Sigmasporin Microral não deve ser administrado a crianças com doenças que não sejam decorrentes de transplantes, com exceção do tratamento de síndrome nefrótica. Quando utilizado para o tratamento de uveíte de Behçet, Sigmasporin Microral deve ser utilizado com cautela em pacientes que apresentem sintomas neurológicos da doença.

Seu médico acompanhará cuidadosamente sua terapia com Sigmasporin Microral se você for idoso e estiver tratando de psoríase ou dermatite atópica. Você não deve receber imultaneamente raios UVB ou fototerapia se estiver tomando Sigmasporin Microral para o tratamento de psoríase ou dermatite atópica.

Monitoramento durante o seu tratamento com o Sigmasporin Microral

Seu médico irá avaliar:

Os níveis de ciclosporina no seu sangue, principalmente em pacientes transplantados;

Sua pressão arterial, regularmente, antes do início do tratamento e durante o tratamento;

A função de seus rins e fígado;

Seus lipídeos séricos.

Pergunte ao seu médico caso tenha dúvidas sobre como Sigmasporin Microral funciona ou por que este medicamento foi prescrito a você.

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral 25mg contém:

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral 50mg contém:

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.

Cada cápsula gelatinosa mole de Sigmasporin Microral 100mg contém:

*Álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocaferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.

Se você acidentalmente tomar uma dose maior que a necessária do medicamento, avise ao seu médico imediatamente, ou vá para o hospital mais próximo. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Dentre os vários fármacos que interagem com a Ciclosporina, estão listados abaixo aqueles cujas interações foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.

Uso concomitante não recomendado devido à interação

Durante o tratamento com Ciclosporina, a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.

Interações a serem consideradas

Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico.

Após a administração concomitante da Ciclosporina com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes e a AUC da Ciclosporina aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de Ciclosporina com lercanidipino.

Deve-se ter cautela ao usar Ciclosporina junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido ao risco de sinergia nefrotóxica.

Interações que diminuem os níveis de Ciclosporina

Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João); ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.

Interações que aumentam os níveis de Ciclosporina

Antibióticos macrolídeos, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.

Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade

Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica).

Se ocorrer prejuízo significativo da função renal, a dose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.

Deve-se tomar cuidado ao se administrar Ciclosporina juntamente com fármacos que possuem sinergismo de nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato

O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.

A administração concomitante de diclofenaco com Ciclosporina resulta em aumento significante da biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de diminuição reversível da função renal.

O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a Ciclosporina um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que não estão recebendo Ciclosporina.

Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de considerável, porém reversível diminuição da função renal (com aumento correspondente na creatinina sérica) após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.

Nos eventos de significativa diminuição da função renal a comedicação deve ser retirada.

Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival

A administração concomitante de Ciclosporina com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de Ciclosporina.

O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como efeito adverso da Ciclosporina

Interações que resultam no aumento de outros fármacos

A Ciclosporina também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.

A Ciclosporina pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, colchicina, prednisolona, de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e do etoposídeo.

Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início da Ciclosporina.

Também há relatos que a Ciclosporina aumenta os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadas concomitantemente com Ciclosporina é necessária observação clínica para possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada.

Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e rabdomiólise, com a administração concomitante de Ciclosporina com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina.

Quando concorrentemente administrado com Ciclosporina, a dose destas estatinas deve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores de risco de prédisposição para dano renal severo, incluindo falência renal, secundariamente para rabdomiólise.

Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com Ciclosporina, é necessário a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precoce de manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua retirada.

Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação com Ciclosporina dose-completa para microemulsão. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose de Ciclosporina.

O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da Ciclosporina. A coadministração de Ciclosporina significativamente aumenta os níveis no sangue de everolimo e sirolimo.

A Ciclosporina pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de hipoglicemia.

A coadministração de bosentana e Ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da Ciclosporina.

Seguindo a administração concomitante de Ciclosporina e alisquireno, o Cmax do alisquireno foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da Ciclosporina não teve alteração significativa.

A administração concomitante de dabigatran e Ciclosporina leva ao aumento do nível plasmático de dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de Ciclosporina. O dabigatran tem um índice terapêutico estreito e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um risco aumentado de hemorragia.

A administração de doses múltiplas de ambrisentana e Ciclosporina em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de Ciclosporina aumentou levemente (aproximadamente 10%).

Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínico e doses elevadas de Ciclosporina.

Interação alimentícia: posso usar o Sigmasporin Microral com alimentos?

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina.

Resultados da Eficácia

Transplante de órgãos sólidos

Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte).

Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.

Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com Ciclosporina em comparação à terapia controle.

Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano:

RU: Reino Unido; CsA: Ciclosporina; AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred: prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.

Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos:

TDD: drenagem do ducto torácico; CsA: Ciclosporina; CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfócito; AZA: azatioprina; ^a. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente^b. CsA: administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDD^c. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de Ciclosporina.

Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos:

CsA: Ciclosporina / CS: Corticosteroides / TDD: Drenagem de ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com Ciclosporina do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina. Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de Ciclosporina. Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 4 a seguir:

Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos – Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:

CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antittemócito; AZA: azatioprima.

Transplante de medula óssea

A eficácia de Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes.

Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD.

Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda.

Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com Ciclosporina e a GVHD foi resistente a outras terapias.

Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de Ciclosporina variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.

A dose de Ciclosporina utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam Ciclosporina e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos.

Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos).

Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a Ciclosporina é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6 também demonstrou que a Ciclosporina reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante

Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet

A eficácia da Ciclosporina foi demonstrada em 11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena, sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou ou causou eventos adversos inaceitáveis.

Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados randomicamente para receber Ciclosporina (97 pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil, colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes).

Dos 339 pacientes tratados com Ciclosporina, 161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178 receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária ou posterior de etiologia não infecciosa.

Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam Ciclosporina receberam uma dose de reforço inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade. Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet.

Mais de 60% dos pacientes tratados com Ciclosporina apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com Ciclosporina.

O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia com Ciclosporina.

A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes tratados com Ciclosporina em comparação aos pacientes tratados com colchicina.

Síndrome nefrótica

A eficácia de Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional) foi demonstrada em quatro estudos randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir dados de todos os estudos (controlados e não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a Ciclosporina e a ciclofosfamida em pacientes com resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos prematuramente devido à falta de pacientes adequados que concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com Ciclosporina foi realizada em um estudo intitulado OL 03. Os pacientes adultos e pediátricos incluídos nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF), nefropatia com alteração mínima (LGM) e glomerulonefrite membranosa (GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24 pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem asiática) também foram estudados.

Os estudos compararam a Ciclosporina com ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou “nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178 pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a esteroides.

Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram realizados exclusivamente na população pediátrica.

No total, 398 crianças (319 tratadas com Ciclosporina) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com crianças foram semelhantes aos da população adulta.

A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu remissão completa. A eliminação da Ciclosporina é afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base no peso corporal.

Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de Ciclosporina por quilograma do peso corporal para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às observadas em adultos.

Artrite reumatoide

A eficácia de Ciclosporina no tratamento da artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que envolveram 728 pacientes tratados com Ciclosporina e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de “responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de 20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador, global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a seguir:

Ciclosporina a uma dose de 2,5-5 mg/kg/dia;

Metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana;

Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas.

A dose média de Ciclosporina na última visita era de 3,1 mg/kg/dia.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com > 6 articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir:

1,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina;

2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina;

Placebo.

A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de Ciclosporina para o grupo 2 na última visita era de 2,92 mg/kg/dia.

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com > 6 articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

2,5-5 mg/kg/dia de Ciclosporina com ajustes após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo;

Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina na última visita era de 3,63 mg/kg/dia.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três meses.

Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um dos medicamentos a seguir:

2,5 mg/kg/dia de Ciclosporina com aumentos de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8 e 16 caso ocorresse uma redução < 30% na contagem de articulações ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de toxicidade;

Placebo.

A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina na última visita era de 2,8 mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1).

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a no mínimo um importante medicamento para AR utilizado anteriormente.

Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento:

Ciclosporina microemulsão;

Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional).

Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de Ciclosporina na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa: 0,72-5,17) para Ciclosporina microemulsão e 3,27 mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional).

Figura 1. Eficácia da Ciclosporina no tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651, 652, 2008, 654 e 302):

Psoríase

A eficácia da Ciclosporina foi demonstrada em 1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram tratados com Ciclosporina e 97 com placebo, foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas (Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram 105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com Ciclosporina e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto prazo.

Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram 405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com Ciclosporina e 38 com etretinato, forneceram informações sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo de diferentes doses de Ciclosporina.

As duas formulações de Ciclosporina foram comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41 pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5 mg/kg/dia.

O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 5 mg/kg/dia.

Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos 152 pacientes tratados com Ciclosporina para microemulsão e em 62% dos 156 pacientes tratados com Ciclosporina (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento, a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

Dermatite atópica

A eficácia da Ciclosporina sobre a dermatite atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos, duplocegos e controlados por placebo realizados durante um período de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo duplo-cego e controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas (SIM 24).

Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a determinação da dose (SIM AD 5-4-3/3-4-5) e um estudo de centro único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de recidiva após a retirada da Ciclosporina ou para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferente estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de Ciclosporina e foram monitorados novamente quanto à ocorrência de recidiva.

Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4- 5), a dose de Ciclosporina foi ajustada de acordo com a resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de Ciclosporina (2,5-3,0 mg/kg/dia), a qual era ajustada caso fosse necessário.

Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi utilizada microemulsão de Ciclosporina, foi utilizada a formulação de Ciclosporina baseada em óleo.

No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296 pacientes foram tratados com Ciclosporina, 23 com placebo e 57 com Ciclosporina e placebo nos dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80).

No total, 259 pacientes foram tratados com Ciclosporina a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170 durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12 meses. Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada.

Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM 80 e SIM 24) demonstraram que a Ciclosporina foi eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas 5 dos 80 pacientes tratados com Ciclosporina nestes estudos não responderam à terapia.

Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da evolução natural da doença nos resultados a longo prazo.

No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo ciclo da terapia com Ciclosporina, respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6 semanas, respectivamente.

Características Farmacológicas

Princípio ativo

A Ciclosporina, baseada no princípio de microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos.

A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina é muito maior quando a Ciclosporina é administrada como Ciclosporina para microemulsão do que como Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional).

A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A Ciclosporina (também conhecida como Ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais.

Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.

No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado.

Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com Ciclosporina em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Quando se administra Ciclosporina, proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à Ciclosporina (AUCB), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional).

Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB).

Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração da Ciclosporina e precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, Ciclosporina para microemulsão produz uma exposição mais uniforme à Ciclosporina durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de Ciclosporina (na forma farmacêutica convencional) para Ciclosporina para microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado.

Em comparação com Ciclosporina na forma farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina para microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A Ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A Ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da Ciclosporina, conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg.

Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da Ciclosporina.

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

A Ciclosporina não apresentou evidências de efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos).

Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina se mostrou embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.

Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo) demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35 semanas de idade.

Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina intravenosa (duas vezes a dose intravenosa humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de defeito no septo ventricular.

Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle.

No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.

A Ciclosporina não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE – sister cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina, usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele.

O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras.

Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Mantenha as cápsulas no blíster. Somente removê-las no momento do uso. Quando o blíster é aberto, nota-se o odor característico. Isso é normal e não significa que exista algo de errado com o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cápsula de 25mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor cinza, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.

Cápsula de 50mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor branca, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.

Cápsula de 100mg:

Cápsula gelatinosa mole, na cor cinza, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: nº105830197

Farm. Resp.:

Dra. Maria Geisa P. de Lima e Silva

CRF-SP nº 8.082

Germed farmacêutica LTDA.

Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08

Bairro Chácara Assay

Hortolândia – SP/ CEP: 13186-901

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Indústria brasileira.

SAC: 0800 – 7476000

Venda sob prescrição médica.