Seletiv 50mg/mL,1 seringa preenchida 5mL de solução+ agulha

Você não deve utilizar Seletiv^® (fulvestranto) se apresentar alergia ao fulvestranto ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Uso durante a gravidez e a lactação: Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Terapia em combinação com palbociclibe

Vide bula do Palbociclibe.

Seletiv^® (fulvestranto) deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações:

• Em pacientes com insuficiência hepática (mau funcionamento do fígado);
• Em pacientes que apresentam sangramento, trombocitopenia (diminuição das plaquetas, elementos do sangue responsáveis pela coagulação) ou que estejam em uso de medicamentos anticoagulantes (previne a formação de coágulos sanguíneos).

Eventos relacionados ao local da injeção, incluindo dor ciática, neuralgia, dor neuropática, e neuropatia periférica têm sido relatados com a injeção de Seletiv^® (fulvestranto). Deve-se tomar cuidado ao administrar Seletiv^® (fulvestranto) na região dorsoglútea (quadrante superior externo) devido à proximidade do nervo ciático subjacente.

O uso de Seletiv^® (fulvestranto) deve ser evitado durante a gravidez e amamentação. Pacientes com potencial para engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o tratamento com o Seletiv^® (fulvestranto) e por 2 anos após receberem a última dose do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se espera que Seletiv^® (fulvestranto) afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, alguns pacientes podem sentir astenia (fraqueza).

Este medicamento pode causar doping.

Terapia em combinação com palbociclibe

Vide bula do Palbociclibe.

Podem ocorrer as seguintes reações adversas:

Monoterapia

Reações muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações no local da injeção [incluindo reação ciática mais grave como neuralgia (dor em um ou mais nervos) e dor neuropática periférica (dor que ocorre devido a doença ou lesão nos nervos), relacionada com o local de injeção], astenia (fraqueza), náuseas e elevação das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP – este efeito só pode ser visto quando um exame de sangue é realizado), reações de hipersensibilidade (reações alérgicas), artralgia (dor nas articulações), dores musculoesqueléticas [incluindo dorsalgia (dor nas costas), mialgia (dor muscular) e dor nas extremidades], erupção cutânea (lesões na pele com vermelhidão), ondas de calor.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Como cefaleia (dor de cabeça), aumento da bilirrubina (pigmento produzido pelo fígado), contagem reduzida de plaquetas (células do sangue responsáveis pela coagulação), vômito, diarreia, anorexia (perda do apetite), e infecções do trato urinário.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Insuficiência hepática (do fígado), hepatite (inflamação do fígado), aumento da gama-GT (enzima do fígado).

Terapia em combinação com palbociclibe

• Vide bula do Palbociclibe.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada seringa preenchida contendo 5 mL da solução injetável contém:

Excipientes: álcool etílico, álcool benzílico, benzoato de benzila e óleo de rícino.

Há casos raros de superdose de fulvestranto em humanos. Caso ocorra superdose, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram observadas interações medicamentosas significativas com os seguintes medicamentos que estão relacionados com a isoenzima CYP3A4:

• Midazolam, rifampicina e cetoconazol. Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4.

Devido à similaridade estrutural entre o fulvestranto e o estradiol, o fulvestranto pode interferir nos ensaios de doseamento de estradiol baseados em anticorpo, podendo resultar em nível de estradiol falsamente elevado.

Consulte seu médico para verificar quais são esses medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Efeitos no tecido de câncer de mama in vivo

Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário e com tumores com receptor de estrógeno (RE) positivo mostraram que o Fulvestranto suprimiu significativamente a expressão dos RE, de modo dose dependente. Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores de progesterona (RP – um marcador da ação estrogênica), consistente com os dados pré-clínicos, que demonstraram que Fulvestranto não tem atividade estrogênica agonista intrínseca.

Estas alterações nas expressões de RE e RP foram acompanhadas de redução na expressão de Ki67, um marcador de proliferação da célula tumoral, que também foi relacionado à dose de Fulvestranto 500 mg que teve efeito melhor que a dose de 250 mg.

Efeitos no câncer de mama avançado

Um estudo clínico de fase III (Estudo D6997C00002 – CONFIRM) foi finalizado, com 736 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado que tiveram recorrência da doença ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença avançada. O estudo incluiu 423 pacientes, que apresentaram recorrência ou progressão da doença durante terapia antiestrogênio (subgrupo AE) e 313 pacientes com recorrência ou progressão durante terapia com inibidor de aromatase (subgrupo AI). Este ensaio comparou a eficácia e segurança de Fulvestranto 500 mg (n=362) com Fulvestranto 250 mg (n=374). A sobrevida livre de progressão (SLP) foi o desfecho primário.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico (CBR) e sobrevida global (SG). A sobrevida livre de progressão para Fulvestranto 500 mg foi significativamente mais longa que para Fulvestranto 250 mg (mediana de 6,5 meses para Fulvestranto 500 mg e 5,5 meses para Fulvestranto 250 mg; HR=0,80; IC 95%: 0,68 a 0,94; p = 0,006).

A análise final da sobrevida global, com 75% de maturidade, demonstrou que Fulvestranto 500 mg foi associado a um aumento de 4,1 meses na mediana de sobrevida global e a uma redução de 19% no risco de morte, em comparação à Fulvestranto 250 mg (HR = 0,81; 95% CI 0,69 – 0,96; p = 0,016 (valor nominal, uma vez que não foi feito ajuste para multiplicidade). Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo dos resultados de desfecho primário (SLP) e desfechos de eficácia secundários no estudo CONFIRM:

^a Fulvestranto é indicado para pacientes com recorrência ou progressão da doença com terapia antiestrogênio. Os resultados no subgrupo AI são inconclusivos.
^b SG (Sobrevida global) é apresentada para as análises atualizada e madura de sobrevida (75%).
^c Valor nominal de p, sem ajustes para multiplicidade, entre as análises iniciais de SG a 50% de maturidade e as análises atualizadas de sobrevida a 75% de maturidade (acompanhamento mínimo de 50 meses).
^d ORR (taxa de resposta objetiva) foi analisada em pacientes passíveis de avaliação de resposta na linha basal, isto é, aqueles com doença mensurável na linha basal: 240 pacientes no grupo de Fulvestranto 500 mg e 261 pacientes no grupo de Fulvestranto 250 mg.
^e Pacientes com a melhor resposta objetiva da resposta completa, resposta parcial ou doença estável ≥ 24 semanas.
SLP: Sobrevida livre de progressão (tempo entre a randomização e a primeira progressão ou morte por qualquer causa. Duração mínima de acompanhamento de 18 meses); OR: Resposta objetiva; CBR: taxa de benefício clínico; CB: benefício clínico; K-M: Kaplan-Meier; CI: Intervalo de Confiança; AI: inibidor de aromatase; AE: antiestrogênio.

A Figura 1 representa um gráfico Kaplan-Meier dos dados atualizados de SG para o estudo CONFIRM:

Estudos clínicos fase III (9238IL/0020 e 9238IL/0021) compararam a segurança e eficácia de Fulvestranto 250 mg com um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol.

Estes dois estudos clínicos de fase III foram finalizados com um total de 851 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado que tiveram recorrência da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou progressão após terapia endócrina para doença avançada. No estudo 9238IL/0021 o tempo para progressão (TTP) para a comparação entre o Fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,92 (0,74 a 1,14) p= 0,43. No estudo 9238IL/0020 o TTP para a comparação de Fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,98 (0,80 a 1,21), p= 0,84.

Em geral, Fulvestranto de 250 mg foi, pelo menos, tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida.

O Fulvestranto 250 mg mostrou maior duração de resposta em ambos os estudos. No estudo norte-americano (Estudo 9238IL/0021), a duração mediana da resposta foi de 19,3 meses para Fulvestranto 250 mg e 10,5 meses para anastrozol. No outro estudo (Estudo 9238IL/0020 – resto do mundo), a duração mediana da resposta foi de 14,3 e 14,0 para Fulvestranto 250 mg e anastrozol, respectivamente.

Efeitos no endométrio na pós-menopausa

Os dados pré-clínicos de Fulvestranto sugerem que ele não terá efeito estimulador no endométrio na pós-menopausa.

Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa mostrou que, em comparação ao placebo, o pré-tratamento com Fulvestranto 250 mg resultou em significativa redução da estimulação do endométrio na pós-menopausa em voluntárias tratadas com 20 mcg por dia de etinilestradiol. Isso demonstra o potente efeito antiestrogênico no endométrio na pós-menopausa.

Tratamento neoadjuvante de duração de até 16 semanas em pacientes com câncer de mama tratadas tanto com Fulvestranto 500 mg ou Fulvestranto 250 mg não resultaram em alterações significativas na espessura do endométrio, indicando falta de efeito agonista. Não há evidências de efeitos adversos no endométrio das pacientes com câncer de mama estudadas.

Efeitos nos ossos

Tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com câncer de mama tratadas tanto com Fulvestranto 500 mg ou Fulvestranto 250 mg não resultou em alterações clinicamente significativas nos marcadores séricos de recaptação de massa óssea. Não houve evidência de efeitos adversos ósseos nos estudos em pacientes com câncer de mama.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos de farmacologia e mecanismo de ação estabeleceram que o Fulvestranto é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio (RE), e pode, portanto, ser descrito como supressor.

O Fulvestranto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação de alta afinidade ao receptor de estrogênio alfa (RE-alfa) e possui um novo mecanismo de ação que induz uma rápida perda de proteína do RE-alfa das células de câncer de mama.

O Fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células de câncer de mama humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.

O Fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer de mama humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células de câncer de mama humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O Fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e in vivo de tumores de mama resistentes ao tamoxifeno.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intravenosa ou intramuscular, Fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa próxima do fluxo sanguíneo hepático (nominalmente 10,5 mL de plasma/min/kg).

Entretanto, a injeção intramuscular de longa ação de Fulvestranto mantém as concentrações plasmáticas de Fulvestranto em uma faixa estreita (de até 3 vezes) por um período de pelo menos 28 dias após a injeção.

A administração de Fulvestranto 500 mg alcança níveis de exposição no ou perto do estado de equilíbrio dentro do primeiro mês de dose (média [CV]: AUC 475 (33,4%) ng.dias/mL C_max 25,1 (35,3%) ng/mL, C_min 16,3 (25,9%) ng/mL, respectivamente).

Os resultados dos estudos de Fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses. Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de Fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos).

Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de Fulvestranto foi detectada com relação aos grupos étnicos.

Absorção

O Fulvestranto não é administrado oralmente.

Distribuição

O Fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensiva e o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 L/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular. O Fulvestranto teve alta ligação às proteínas plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico.

Frações lipoproteicas de VLDL, LDL e HDL parecem ser os principais componentes ligantes.

O papel da globulina de ligação do hormônio sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido sobre interações fármaco-fármaco de ligação protéica competitiva, como a maioria das interações relatadas deste tipo, envolvendo a ligação de albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.

Metabolismo

A biotransformação e a disponibilidade de Fulvestranto em humanos foram determinadas após administração intramuscular e intravenosa de Fulvestranto marcado com ¹⁴C. O metabolismo de Fulvestranto parece envolver combinações de uma série de possíveis vias análogas de biotransformação às dos esteroides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido.

O metabolismo de Fulvestranto em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos aos encontrados em outras espécies. Os metabólitos identificados são menos ativos ou exibem atividade similar ao Fulvestranto em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que o CYP3A4 é a única isoenzima do citocromo P450 envolvida na oxidação de Fulvestranto, entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo.

Excreção

O Fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal do material fármaco-relacionado foi desprezível (menor que 1%).

Populações especiais – insuficiência hepática

A farmacocinética do Fulvestranto foi avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh devido à cirrose, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de injeção intramuscular.

Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média da depuração em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh, respectivamente, comparado com indivíduos sadios, a qual conduziu a um similar aumento na AUC. Não foram avaliados pacientes com categoria C de Child-Pugh.

Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de modelos intramusculares do Fulvestranto em indivíduos com insuficiência hepática categoria A e B de Child-Pugh estão dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes com função hepática normal que receberam formulação intramuscular. Devido ao perfil de segurança conhecido do Fulvestranto, o ajuste de dose não é considerado necessário.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda de Fulvestranto é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral.

Toxicidade crônica

O Fulvestranto foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de Fulvestranto foi responsável pela maioria dos efeitos observados, particularmente no sistema reprodutor das fêmeas, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.

Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram observados efeitos no sistema cardiovascular (elevações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de Fulvestranto do que aquelas administradas em pacientes (C_max > 15 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.

Mutagenicidade

O Fulvestranto não mostrou potencial genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

O Fulvestranto mostrou efeitos sobre a reprodução e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, o Fulvestranto causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida do embrião em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima, distócia e incidência aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso. As coelhas que receberam Fulvestranto em dose ≥ 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, foram observados aumento do peso placentário e perda pós-implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência de células tumorais granulosas benignas de ovário em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias.

Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos, a administração oral foi associada a aumento da incidência de tumores do estroma do cordão sexual no ovário (tanto benignos, quanto malignos) com doses de 150 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Os níveis de exposição sem efeitos adversos observados (NOEL) para estes achados foram de 10 mg/rato/30 dias em ratos e 20 mg/kg/dia em camundongos, respectivamente.

A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) endócrino farmacológico-relacionado a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Portanto, estes achados não são considerados relevantes para o uso de Fulvestranto em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC). Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Seletiv^® (fulvestranto) é apresentado em seringa preenchida contendo uma solução oleosa, límpida, levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S 100431100

Farm. Resp. Subst:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios S.A
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6
Itapevi – SP

Registrado por:
Eurofarma Laboratórios S.A
Av. Vereador José Diniz, 3.465
São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.