Riabni 10mg/mL, caixa com 1 frasco com 50mL de solução de uso intravenoso

100mg/10mL e 500mg/50mL

Rituximabe é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin

• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo, recidivado ou resistente à quimioterapia;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção, após resposta à terapia de indução.

Artrite reumatoide

Rituximabe em combinação com metotrexato está indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias de inibição do fator de necrose tumoral (TNF).

Leucemia linfoide crônica

Rituximabe em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) não tratados previamente e com recaída / refratária ao tratamento.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

Rituximabe em combinação com glicocorticoides é indicado para o tratamento das seguintes vasculites ativas graves: granulomatose com poliangiite (GPA, conhecida também como Granulomatose de Wegener) e poliangiite microscópica (PAM).

1400mg/11,7mL

Rituximabe 1.400 mg é indicado para o tratamento de:

Linfoma não Hodgkin (LNH)

• Pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP;
• Pacientes com linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo não tratados previamente, em combinação com quimioterapia;
• Pacientes com linfoma folicular, como tratamento de manutenção após resposta à terapia de indução.

Rituximabe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Rituximabe ou a proteínas murinas ou a qualquer um dos seus excipientes.

Infecções ativas e graves.

Pacientes em estado gravemente imunocomprometido.

100mg/10mL e 500mg/50mL

Rituximabe deve ser administrado por infusão intravenosa (IV) por meio de acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou a outras soluções), em local com recursos disponíveis para ressuscitação e sob estrita supervisão de um médico experiente. Não administrar por via subcutânea ou como injeção intravenosa ou em bolus.

Instruções gerais

É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de Rituximabe.

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, especialmente se Rituximabe não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide.

Ajuste de dosagem durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Rituximabe. Quando Rituximabe é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Velocidade de infusão

Primeira infusão

A velocidade inicial recomendada para a primeira infusão é de 50 mg/h.

Posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 4,25 horas.

Infusões subsequentes

As infusões subsequentes de Rituximabe poderão ser iniciadas a uma velocidade de 100 mg/h, com incrementos de 100 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Esta velocidade corresponde a um tempo total de administração de 3,25 horas.

Instruções para manuseio

Retirar a quantidade necessária de Rituximabe sob condições de assepsia e diluir para uma concentração calculada de Rituximabe de 1 - 4 mg/mL em bolsa de infusão com solução estéril, não pirogênica de soro fisiológico a 0,9% ou de soro glicosado a 5%. Para misturar a solução, inverta a bolsa delicadamente, para evitar a formação de espuma.

Medicações parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à existência de partículas em suspensão ou alteração da cor antes da administração.

A solução de Rituximabe pronta para infusão é física e quimicamente estável por 24 horas, entre 2 e 8° C, e, subsequentemente, por até 12 horas em temperatura ambiente.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Rituximabe e as bolsas ou equipos de cloreto de polivinila ou polietileno utilizados para infusão.

Linfoma não Hodgkin folicular ou de grau baixo

Tratamento inicial

Monoterapia

A dosagem recomendada de Rituximabe usado como monoterapia para pacientes adultos é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

Terapia combinada

A dosagem recomendada de Rituximabe, quando associado à quimioterapia é de 375 mg/m2 de superfície corpórea por ciclo para um total dos citados abaixo.

• Oito ciclos de R-IV com CVP (21 dias/ciclo);
• Oito ciclos de R-IV com MCP (28 dias/ciclo);
• Oito ciclos de R-IV com CHOP (21 dias/ciclo); seis ciclos se a remissão completa for alcançada após quatro ciclos;
• Seis ciclos de R-IV com CHVP - interferona (21 dias/ciclo).

Rituximabe deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após administração IV do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

Retratamento após recidiva

Pacientes que tenham respondido inicialmente a Rituximabe poderão ser tratados novamente com Rituximabe na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado por infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

Tratamento de manutenção

Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber terapia de manutenção com Rituximabe, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 infusões no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com Rituximabe, na dose de 375 mg/m2 de superfície corpórea, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 infusões no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

Em pacientes com Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, Rituximabe deve ser usado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina). A dose recomendada de Rituximabe é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado no dia 1 de cada ciclo da quimioterapia, por oito ciclos. O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado no dia 1 antes da administração de Rituximabe, e os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de Rituximabe.

Leucemia linfoide crônica

Profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos, iniciando 48 horas antes do início da terapia, é recomendada a pacientes com LLC, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para pacientes com LLC cuja contagem de linfócitos é > 25 x109 /L, é recomendado administrar prednisona / prednisolona 100 mg IV dentro de 30 minutos antes de cada infusão de Rituximabe, para diminuir a velocidade e a gravidade das reações agudas de infusão e / ou síndrome de liberação de citocinas.

A dosagem recomendada de Rituximabe em combinação com quimioterapia a pacientes com LLC recaída / refratária e previamente não tratados é 375 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia do primeiro ciclo do tratamento, seguida por 500 mg/m2 por área de superfície corporal administrada no primeiro dia de cada ciclo subsequente por seis ciclos ao total. A quimioterapia deve ser dada após infusão de Rituximabe.

Artrite reumatoide

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser administrada, para diminuir a incidência e a gravidade das reações à infusão. Os pacientes com artrite reumatoide devem receber o tratamento com 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes de cada infusão de Rituximabe.

Um curso de tratamento com Rituximabe consiste de duas infusões IV de 1.000 mg cada, com 14 dias de intervalo (Dia 1 e Dia 15).

Os pacientes podem receber cursos adicionais de tratamento, com base nos sinais e sintomas da doença. Nos estudos clínicos, nenhum paciente recebeu um segundo curso de tratamento de Rituximabe nas 16 semanas após a primeira infusão do primeiro curso. O intervalo de tempo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 a 12 meses após o curso de tratamento anterior. Alguns pacientes necessitaram de novo tratamento com menor frequência. A eficácia e a segurança dos cursos adicionais são comparáveis às observadas após o primeiro tratamento com Rituximabe.

Alternativa de infusões subsequentes de 120 minutos com a concentração de 4 mg/mL em um volume de 250 mL

Se o paciente não apresentou uma reação adversa grave relacionada à infusão, na infusão prévia administrada no esquema original, a infusão de 120 minutos pode ser realizada nas infusões subsequentes. A infusão se inicia a uma taxa de 250 mg/h durante os primeiros 30 minutos e então é aumentada para 600 mg/h pelos próximos 90 minutos. Se a infusão de 120 minutos for bem tolerada, a alternativa de infusão de 120 minutos pode ser usada nas infusões e cursos subsequentes.

Pacientes que apresentam doença cardiovascular clinicamente significante, incluindo arritmias ou reações graves relacionadas à infusão prévias a qualquer terapia biológica anterior ou a Rituximabe, não deve receber a infusão de 120 minutos.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

A dose recomendada de Rituximabe para o tratamento de GPA e PAM é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrada como infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas.

A administração de metilprednisolona 1.000 mg IV por dia, por um a três dias, em combinação com Rituximabe, é recomendada para tratar os sintomas da vasculite grave, seguida pela administração oral de prednisona 1 mg/kg/dia (não exceder 80 mg/dia e retirada o mais rapidamente possível por necessidade clínica) durante e após o tratamento com Rituximabe.

Recomenda-se profilaxia para pneumonia por Pneumocistis jiroveci a pacientes com GPA e PAM, durante e após o tratamento com Rituximabe, conforme apropriado.

Instruções de doses especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Rituximabe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos).

Pacientes obesos (apenas para as indicações de LNH, LLC e GPA/PAM)

Pacientes obesos devem ter sua dose de Rituximabe calculada com base na sua área de superfície corpórea, e nenhum ajuste de dose de Rituximabe adicional é necessário nessa população.

1400mg/11,7mL

Instruções gerais

É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriada estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

Rituximabe 1.400 mg deve ser sempre administrado em local onde recursos completos para ressuscitação estão disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico experiente.

Pré-medicação, que consiste de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol / acetaminofeno) e anti-histamínico (por exemplo, difenidramina), deverá ser sempre dada antes de cada administração de Rituximabe 1.400 mg.

Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerado, especialmente se Rituximabe 1.400 mg não estiver sendo administrado em associação com quimioterapia que contenha esteroide.

Ajuste de dosagem durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Rituximabe 1.400 mg. Quando Rituximabe 1.400 mg é administrado em combinação com o esquema quimioterápico, devem ser aplicadas reduções de dose padrão para as drogas quimioterápicas.

Rituximabe 1.400 mg não é destinado à administração intravenosa.

Rituximabe 1.400 mg destina-se ao tratamento de Linfoma não Hodgkin apenas.

Rituximabe 1.400 mg deve ser injetado por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas onde a pele esteja vermelha, ferida, sensível ou rígida ou em áreas onde há manchas ou cicatrizes. Não há dados disponíveis quanto à realização da injeção em outras áreas do corpo, portanto, as injeções devem ser restritas à parede abdominal.

Durante o curso do tratamento com Rituximabe 1.400 mg, outros medicamentos de administração subcutânea devem ser administrados preferencialmente em locais de aplicação diferentes.

A injeção de Rituximabe 1.400 mg deve ser aplicada ao longo de, aproximadamente, cinco minutos.

Se uma injeção for interrompida, ela pode ser retomada no mesmo local ou outro local de administração pode ser usado na parede abdominal, se apropriado.

Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de Rituximabe 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Todos os pacientes devem receber sua primeira dose (ciclo 1) por administração intravenosa de Rituximabe (via intravenosa). Durante o primeiro ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão/administração. Iniciar a terapia com a infusão de Rituximabe (via intravenosa) permite o controle das reações relacionadas à infusão/administração através da redução da velocidade ou interrupção da infusão. Para mais detalhes, vide a bula específica de Rituximabe (via intravenosa).

A formulação subcutânea deve apenas ser administrada no segundo ciclo ou nos ciclos subsequentes.

Primeira administração – infusão intravenosa

A primeira administração de Rituximabe (via intravenosa) deve sempre ser realizada por infusão intravenosa na dose de 375 mg / m2 de superfície corpórea. A velocidade inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h; posteriormente, essa velocidade poderá ser aumentada em 50 mg/h, a cada 30 minutos, até o máximo de 400 mg/h. Para mais detalhes, vide a bula específica de Rituximabe (via intravenosa).

Administrações subsequentes – injeções subcutâneas

Os pacientes incapazes de receber a dose completa de Rituximabe (via intravenosa) devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de Rituximabe(via intravenosa), até que uma dose intravenosa completa seja administrada com sucesso.

Em pacientes aptos a receber a dose completa de Rituximabe (via intravenosa), a segunda dose ou dose subsequentes podem ser administradas por via subcutânea usando a formulação de Rituximabe 1.400 mg.

A agulha hipodérmica deve ser encaixada na seringa imediatamente antes da administração para evitar um possível entupimento da agulha.

Dose Padrão

Linfoma não Hodgkin folicular

Terapia de indução - Terapia em combinação

Rituximabe 1.400 mg deve ser administrado no dia 0 ou no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração do componente glicocorticoide da quimioterapia, se pertinente.

No primeiro ciclo, a dose recomendada de Rituximabe (via intravenosa), em combinação com qualquer quimioterapia, é 375 mg/m2 de superfície corpórea por infusão. Nos ciclos subsequentes, a dose recomendada é uma injeção subcutânea de Rituximabe 1.400 mg em dose fixa, em combinação com qualquer quimioterapia, independentemente da área de superfície corpórea do paciente.

• Primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) com CVP + 7 ciclos de Rituximabe 1.400 mg com CVP (21 dias / ciclo);
• Primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) com MCP + 7 ciclos de Rituximabe 1.400 mg com MCP (28 dias / ciclo);
• Primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de Rituximabe 1.400 mg com CHOP (21 dias / ciclo), ou um total de 6 ciclos (Primeiro ciclo IV e depois 5 ciclos de em associação com CHOP), se uma remissão completa for alcançada após 4 ciclos;
• Primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) com CHVP-interferona + 5 ciclos de Rituximabe 1.400 mg com CHVP-interferona (21 dias / ciclo).

Tratamento de manutenção

Após resposta à terapia de indução, os pacientes não tratados previamente podem receber a terapia de manutenção com Rituximabe 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada dois meses até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (12 administrações no total).

Após resposta à terapia de indução, os pacientes com recaída / refratários podem receber terapia de manutenção com Rituximabe 1.400 mg em dose fixa, uma vez a cada três meses, até a progressão da doença ou por período máximo de dois anos (8 administrações no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

Rituximabe 1.400 mg deve ser utilizado em combinação com o esquema quimioterápico CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona e vincristina).

O primeiro ciclo deve ser com Rituximabe (via intravenosa). A dose recomendada de Rituximabe 1.400 mg é uma dose fixa, independentemente da superfície de área corpórea (ASC), administrada no dia 1 de cada ciclo, a partir do ciclo 2 da quimioterapia, por sete ciclos (primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) com CHOP + 7 ciclos de Rituximabe com CHOP, totalizando 8 ciclos). O componente glicocorticoide prednisona do esquema CHOP deve ser administrado por via intravenosa no dia 1 antes da administração de Rituximabe 1.400 mg. Os outros componentes do esquema CHOP devem ser administrados após a administração de Rituximabe 1.400 mg.

Instruções de doses especiais

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia de Rituximabe 1.400 mg em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos).

Instruções para uso e manuseio

A solução de Rituximabe 1.400 mg (uma vez transferida do frasco-ampola para a seringa) é física e quimicamente estável por 48 horas entre 2 e 8 °C e, subsequentemente, por 8 horas a 30 °C, em luz difusa. Rituximabe 1.400 mg é fornecido em frasco-ampola de uso único, estéril, livre de conservantes e apirogênico.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Rituximabe 1.400 mg e os materiais das seringas de polipropileno ou policarbonato ou materiais de aço inoxidável e agulhas de injeção.

100mg/10mL e 500mg/50mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Excipientes: Rituximabe 100 mg / 10 mL contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio em cada frasco de 10 mL. Rituximabe 500 mg / 50 mL contém 11,5 mmol (ou 263,2 mg) de sódio em cada frasco de 50 mL. Isto deverá ser levado em consideração para pacientes em dieta de controle de sódio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Todos os pacientes tratados com Rituximabe para artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica deverão ser informados pelo médico prescritor sobre o potencial risco elevado de infecções, inclusive leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP).

Foram relatados casos muito raros de LEMP fatal após a utilização de Rituximabe. Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe foi associado a reações relacionadas à infusão, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível de reações agudas de hipersensibilidade.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, como pacientes com LLC, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe.

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe. Rituximabe não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas).

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe, inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Informações limitadas provenientes de um estudo em pacientes com LLC recidivante / refratária indicam que o tratamento com Rituximabe pode também agravar o resultado de infecções primárias por hepatite B. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe em LNH e LLC. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 76% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo). Presumem-se resultados semelhantes para pacientes com LLC, considerando-se as semelhanças entre ambas as doenças, mas isso ainda não foi estudado em estudos clínicos.

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

Populações com artrite reumatoide virgens de tratamento com metotrexato

Não se recomenda a utilização de Rituximabe em pacientes virgens de tratamento com metotrexato, uma vez que não foi estabelecida uma relação de risco/benefício favorável.

Reações relacionadas à infusão

Rituximabe foi associado a reações relacionadas à infusão (RRIs), que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. Deverá ser sempre administrada uma pré-medicação com um medicamento analgésico/antipirético e um medicamento anti-histamínico antes de cada infusão de Rituximabe. Para artrite reumatoide, deverá também ser administrada uma pré-medicação com glicocorticoides antes de cada infusão de Rituximabe, a fim de se reduzir a frequência e a gravidade das RRIs.

Foram relatadas RRIs graves com resultado fatal em pacientes com artrite reumatoide no contexto pós-comercialização. A maior parte dos eventos relacionados à infusão em artrite reumatoide relatados em estudos clínicos foi de gravidade leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como cefaleia, prurido, irritação na garganta, rubor, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. De modo geral, a proporção de pacientes que apresentou qualquer reação de infusão foi maior após a primeira infusão em comparação com a segunda infusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRIs diminuiu com ciclos subsequentes. As reações relatadas foram normalmente reversíveis após a redução da velocidade, ou interrupção da infusão de Rituximabe e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores, e glicocorticoides, se necessário. Monitore atentamente os pacientes com condições cardíacas preexistentes e aqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente. Dependendo da gravidade da RRI e das intervenções necessárias, descontinue temporariamente ou permanentemente Rituximabe. Na maior parte dos casos, a infusão pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade (p. ex., de 100 mg/h para 50 mg/h) quando os sintomas tiverem se resolvido completamente.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata no caso de uma reação alérgica durante a administração de Rituximabe.

Não há dados sobre a segurança de Rituximabe em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doença cardiovascular grave e não controlada. Em pacientes tratados com Rituximabe, foi observada a ocorrência de condições cardíacas isquêmicas preexistentes que se tornam sintomáticas, como angina pectoris, bem como fibrilação e flutter atrial. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e naqueles que apresentaram reações adversas cardiopulmonares anteriormente, deverá ser levado em consideração o risco de complicações cardiovasculares decorrentes de reações à infusão antes do tratamento com Rituximabe e os pacientes deverão ser monitorados atentamente durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a infusão com Rituximabe, deverá se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe.

As RRIs em pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes às observadas em pacientes com artrite reumatoide em estudos clínicos.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia deverão ser monitorados atentamente.

Infecções

Com base no mecanismo de ação de Rituximabe e no fato das células B desempenharem um papel importante na manutenção de uma resposta imunológica normal, os pacientes apresentam uma elevação no risco de infecções após a terapia com Rituximabe. Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe. Rituximabe não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas) ou a pacientes gravemente imunocomprometidos (p. ex., nos quais os níveis de CD4 e CD8 estão muito baixos). Os médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que possam predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias, p. ex., hipogamaglobulinemia. Recomenda-se que os níveis de imunoglobulina sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com Rituximabe.

Os pacientes que relatarem sinais e sintomas de infecção após a terapia com Rituximabe deverão ser avaliados imediatamente e tratados de acordo. Antes de administrar ciclos subsequentes do tratamento com Rituximabe, os pacientes deverão ser reavaliados quanto ao potencial risco de infecções.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) fatal após a utilização de Rituximabe para o tratamento de artrite reumatoide e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B

Foram relatados casos de reativação de hepatite B, inclusive com resultados fatais, em pacientes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica recebendo Rituximabe.

Deverão ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores relevantes de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não deverão ser tratados com Rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) deverão consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e deverão ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos no sangue antes de cada ciclo de Rituximabe e, depois, regularmente até 6 meses após o fim do tratamento, e se surgirem sinais e sintomas de infecção.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Imunizações

Os médicos deverão analisar o status de vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de imunização antes da terapia com Rituximabe. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de Rituximabe.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe não foi estudada. Portanto, não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos durante o tratamento com Rituximabe ou se houver depleção de células B periféricas.

Os pacientes tratados com Rituximabe podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatoide tratados com Rituximabe e metotrexato apresentaram taxas de resposta semelhantes à memória do antígeno de tétano (39% versus 42%), taxas reduzidas à vacina polissacarídica pneumocócica (43% versus 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpo pneumocócico) e ao neoantígeno de KLH (47% versus 93%) quando administradas 6 meses após Rituximabe, em comparação com pacientes que receberam apenas o metotrexato. Caso sejam necessárias vacinações não vivas durante a terapia com Rituximabe, elas deverão ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do novo ciclo de Rituximabe.

Na experiência total do tratamento com repetições de Rituximabe ao longo de um ano em artrite reumatoide, as proporções de pacientes com resultado positivo para títulos de anticorpo contra S. pneumoniae, gripe, caxumba, rubéola, catapora e tétano foram em geral semelhantes às proporções basais.

Utilização concomitante/sequencial de outras Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença ((DMARDs) em artrite reumatoide

Não se recomenda a utilização concomitante de Rituximabe e terapias antirreumáticas que não aquelas especificadas na indicação e posologia para artrite reumatoide.

Há dados limitados provenientes de estudos clínicos para se avaliar na totalidade a segurança da utilização sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros agentes biológicos) após a administração de Rituximabe. Os dados disponíveis indicam que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando tais terapias são utilizadas em pacientes tratados anteriormente com o Rituximabe. No entanto, os pacientes deverão ser observados atentamente quanto a sinais de infecção caso agentes biológicos e/ou DMARDs tenham sido utilizados após a terapia com Rituximabe.

Malignidades

Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidades. Com base na experiência limitada com Rituximabe em pacientes com artrite reumatoide, os dados atuais não parecem indicar um aumento no risco de malignidades. No entanto, o possível risco de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado no momento.

Fertilidade, gravidez e lactação

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe e por 12 meses após seu fim.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião - dentista.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de rituximabe nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém, a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe possa causar doping.

1400mg/11,7mL

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado e o número do lote devem ser claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

As informações a seguir referem-se ao uso de Rituximabe 1.400 mg na indicação linfoma não Hodgkin. Para informações relacionadas as outras indicações, vide a bula específica de Rituximabe (via intravenosa).

O uso de Rituximabe 1.400 mg não é recomendado como monoterapia em pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimioresistentes ou que estejam na segunda ou subsequente recaída após quimioterapia, uma vez que a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

O uso de Rituximabe pode estar associado com um aumento no risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Os pacientes deverão ser monitorados a intervalos regulares quanto a novos sintomas ou sinais neurológicos ou agravamento destes que possam indicar uma LEMP. Se houver suspeita de LEMP, administrações subsequentes deverão ser suspensas até que a LEMP tenha sido descartada. O médico deverá avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de uma disfunção neurológica e, se esse for o caso, se esses sintomas podem ser indicativos de LEMP. Uma consulta com um neurologista deverá ser considerada, se clinicamente indicado.

Se houver dúvidas, deverão ser consideradas avaliações adicionais, incluindo RNM, de preferência com contraste, exame do líquido cefalorraquidiano (CSF) para DNA do vírus JC e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deverá estar especialmente atento aos sintomas indicativos de LEMP que o paciente pode não reparar (p. ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também deverão ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o seu tratamento, uma vez que eles podem reparar em sintomas que o paciente não percebe.

Caso um paciente desenvolva LEMP, a administração de Rituximabe deverá ser descontinuada permanentemente.

Foi observado um resultado de estabilização ou de melhora após a reconstituição do sistema imunológico de pacientes imunocomprometidos com LEMP. Ainda se desconhece se a rápida detecção da LEMP e suspensão da terapia com Rituximabe pode levar a um resultado semelhante de estabilização ou melhora.

Reações relacionadas à infusão / administração

Rituximabe está associado a reações à infusão / administração que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações, que incluem a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, é descrito a seguir. Elas não estão relacionadas especificamente à via de administração de Rituximabe e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram observadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de Rituximabe, com manifestação variando de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de Rituximabe. Elas se caracterizaram por eventos pulmonares e incluíram, em alguns casos, rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas.

Síndrome de liberação de citocinas grave se caracteriza por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, tremores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, lactato desidrogenase (LDH) elevada e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível em um raio-X do tórax. Frequentemente a síndrome se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou aqueles com infiltração pulmonar tumoral podem apresentar um risco maior de resultado insatisfatório e devem ser tratados com maior cautela.

Os pacientes que desenvolverem síndrome de liberação de citocinas grave deverão ter a sua infusão interrompida imediatamente e deverão receber tratamento agressivo para os sintomas. Uma vez que uma melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de uma deterioração, esses pacientes deverão ser monitorados atentamente até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. Raramente o tratamento subsequente dos pacientes após a resolução completa dos sinais e sintomas resultou na recorrência da síndrome de liberação de citocinas grave.

Os pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥ 25 x 109 /L) de células malignas circulantes, que apresentam um risco maior de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, deverão ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes deverão ser monitorados muito atentamente durante a primeira infusão. Deve ser considerada a utilização de uma velocidade reduzida de infusão para a primeira infusão desses pacientes ou uma administração dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e outros ciclos subsequentes, caso a contagem de linfócitos esteja > 25 x 109 /L.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas a pacientes. Diferentemente da síndrome de liberação de citocinas, reações verdadeiras de hipersensibilidade normalmente ocorrem dentro de minutos após o início da infusão. Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p. ex., epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticoides, deverão estar disponíveis para utilização imediata em caso de reação alérgica durante a administração de Rituximabe. As manifestações clínicas de anafilaxia podem se assemelhar às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram relatadas com uma frequência menor que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de Rituximabe, deve-se considerar a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos por 12 horas antes da infusão de Rituximabe.

Foram observadas reações adversas relacionadas à infusão de todos os tipos em 77% dos pacientes tratados com Rituximabe formulação intravenosa (incluindo síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes). Esses sintomas são normalmente reversíveis após a interrupção da infusão de Rituximabe e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, eventualmente, de oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticoides, se necessário. Vide síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Reações relacionadas a administração foram observadas em até 50% dos pacientes tratados com Rituximabe 1.400 mg em estudos clínicos. As reações que ocorreram dentro de 24 horas após injeção subcutânea e consistiram principalmente de eritema, prurido, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, inchaço e vermelhidão, que foram geralmente leve a moderada (grau 1 e 2) e de natureza transitória.

Reações cutâneas locais foram muito comuns em pacientes que receberam Rituximabe 1.400 mg em estudos clínicos. Os sintomas incluíram dor, inchaço, endurecimento, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea. Algumas reações cutâneas locais ocorreram depois de 24 horas após a administração subcutânea de Rituximabe 1.400 mg. A maioria das reações subcutâneas locais vistas após administração da formulação subcutânea foi leve a moderada e resolvida sem nenhum tratamento específico.

Antes de iniciar o tratamento com Rituximabe 1.400 mg, todos os pacientes devem receber em seu primeiro ciclo de tratamento uma dose de Rituximabe (via intravenosa). Durante esse ciclo, o paciente tem maior risco de apresentar uma reação relacionada à infusão. Iniciando o tratamento com Rituximabe (via intravenosa) permitirá um manejo melhor das reações de administração, por meio da redução da velocidade de infusão ou sua interrupção.

Se pacientes não foram aptos a receber uma dose de infusão completa de Rituximabe (via intravenosa) antes de mudar, eles deverão continuar os ciclos subsequentes com a formulação Rituximabe (via intravenosa) até que uma dose de infusão completa de Rituximabe (via intravenosa) seja administrada com sucesso. Portanto, a mudança para a formulação Rituximabe 1.400 mg poderá ocorrer apenas no segundo ciclo de tratamento ou ciclo subsequente.

Assim como a formulação intravenosa, Rituximabe 1.400 mg deve ser administrado em local com recursos completos para ressuscitação disponíveis imediatamente e sob estrita supervisão de um médico. Pré-medicação que consiste de analgésico / antipirético e anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose de Rituximabe 1.400 mg. Pré-medicação com glicocorticoide também deve ser considerada.

Pacientes devem ser observados por, pelo menos, 15 minutos após a administração de Rituximabe 1.400 mg. Um período maior pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Pacientes devem ser instruídos a contatar seu médico imediatamente se sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade grave ou síndrome de liberação de citocinas ocorrerem a qualquer momento após a administração do medicamento.

Distúrbios cardíacos

Ocorreram angina pectoris, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e/ou infarto do miocárdio em pacientes tratados com Rituximabe. Portanto, os pacientes com histórico de cardiopatia e/ou quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorados atentamente.

Toxicidades hematológicas

Embora Rituximabe em monoterapia não seja mielossupressor, deve-se ter cautela ao se considerar o tratamento de pacientes com contagens de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou de plaquetas < 75 x 109 /L, uma vez que a experiência clínica nessa população é limitada. Rituximabe (via intravenosa) foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e em outros grupos de riscos com provável redução da função da medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Deverão ser realizadas contagens de sangue total, incluindo contagens de neutrófilos e de plaquetas, regularmente durante a terapia com Rituximabe.

Infecções

Podem ocorrer infecções sérias, inclusive fatais, durante a terapia com Rituximabe. Rituximabe não deve ser administrado a pacientes com infecções ativas e graves (p. ex., tuberculose, sepse e infecções oportunistas.

Médicos deverão ter cautela ao considerar a utilização de Rituximabe em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções sérias.

Foram relatados casos de reativação de hepatite B em pacientes que receberam Rituximabe (via intravenosa), inclusive hepatite fulminante com resultado fatal. A maior parte desses pacientes também foi exposta a quimioterapia citotóxica. Devem ser realizados testes para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Rituximabe. Eles devem incluir, no mínimo, o status de HBsAg e de HBcAb. Eles podem ser complementados com outros marcadores apropriados de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes com doença ativa de hepatite B não devem ser tratados com Rituximabe. Os pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e devem ser monitorados e manejados de acordo com os padrões clínicos locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) durante a utilização póscomercialização de Rituximabe (via intravenosa) em LNH. A maior parte dos pacientes havia recebido Rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de célulastronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após a terapia com Rituximabe não foi estudada em pacientes com LNH e não se recomenda a vacinação com vacinas com vírus vivos. Os pacientes tratados com Rituximabe podem receber vacinas não vivas. No entanto, as taxas de resposta com vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com recidiva de LNH de baixo grau que receberam Rituximabe (via intravenosa) em monoterapia comparados com controles saudáveis não tratados apresentaram uma taxa menor de resposta à vacinação com memória do antígeno de tétano (16% versus 81%) e neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% versus 69% quando avaliada para aumento de mais de 2 vezes no título do anticorpo).

Os níveis médios pré-terapêuticos de anticorpos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, caxumba, rubéola, catapora) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Rituximabe.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de StevensJohnson, algumas com resultados fatais. Caso um desses eventos ocorra, com suspeita de relação com Rituximabe, o tratamento deverá ser descontinuado permanentemente.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo período de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Rituximabe e por 12 meses após seu fim.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em recém-nascidos humanos após a exposição materna a Rituximabe não foram estudados em estudos clínicos. Não há dados adequados e bem controlados provenientes de estudos em mulheres grávidas. No entanto, foram relatadas depleção temporária de células B e linfocitopenia em alguns recém-nascidos filhos de mães expostas a Rituximabe durante a gravidez. Foram observados efeitos semelhantes em estudos com animais. Por esses motivos, Rituximabe não deverá ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere os potenciais riscos.

Lactação

Não se sabe se Rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, uma vez que a IgG materna é excretada no leite humano e que Rituximabe foi detectado no leite de macacas lactantes, as mulheres não deverão amamentar durante o tratamento com Rituximabe e por 12 meses após o término do tratamento.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos prejudiciais de Rituximabe ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutores.

Pacientes idosos

Os dados sugerem que a disponibilidade de Rituximabe 1.400 mg não se altera em função da idade. Nos estudos clínicos, os pacientes idosos não receberam doses reduzidas de Rituximabe 1.400 mg.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Rituximabe 1.400 mg em pacientes pediátricos ainda não foram estabelecidas. Embora Rituximabe 1.400 mg não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso de Rituximabe (via intravenosa), exigindo a administração de imunoglobulina a longo prazo como terapia de substituição. As consequências da depleção de células B a longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Rituximabe 1.400 mg na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento não indicam que esses efeitos devam ser esperados.

Até o momento, não há informações de que Rituximabe 1.400 mg possa causar doping.

100mg/10mL e 500mg/50mL

Experiência com linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança global de Rituximabe em linfoma não Hodgkin e LLC tem por base dados de pacientes provenientes de estudos clínicos e da vigilância pós-comercialização. Esses pacientes foram tratados com Rituximabe em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) observadas com maior frequência em pacientes recebendo Rituximabe foram RRIs, que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão se reduz substancialmente com as infusões subsequentes e é de menos de 1% após oito doses de Rituximabe.

Ocorreram eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) em aproximadamente 30 – 55% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LNH e em 30 – 50% dos pacientes durante estudos clínicos em pacientes com LLC.

As reações adversas sérias ao medicamento relatadas ou observadas com maior frequência foram:

• RRIs (incluindo síndrome de liberação de citocinas e síndrome de lise tumoral).
• Infecções.
• Eventos cardiovasculares.

Outras RAMs sérias relatadas incluem reativação de hepatite B e LEMP.

Relação em tabela das reações adversas

As frequências de RAMs relatadas com Rituximabe isolado ou em combinação com quimioterapia são resumidas na Tabela 14. Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de seriedade. As frequências são definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

As RAMs identificadas somente durante a vigilância pós-comercialização, e para as quais a frequência não pôde ser estimada, são listadas como "desconhecida".

Tabela 14. RAMs relatadas em estudos clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LNH e LLC tratados com Rituximabe em monoterapia/manutenção ou em combinação com quimioterapia

Para cada termo, a contagem para a frequência teve como base as reações de todos os graus (de leve a grave), com exceção dos termos marcados com “+”, para os quais a contagem para frequência teve como base somente as reações graves (grau ≥ 3 dos critérios comuns de toxicidade do NCI). Somente a frequência mais alta observada nos estudos é relatada.

1. inclui reativação e infecções primárias; frequência com base no regime R-FC em LLC recidivante/refratária;
2. vide também seção infecções abaixo;
3. vide também seção reações adversas hematológicas abaixo;
4. vide também seção reações relacionadas à infusão abaixo. Raramente foram relatados casos fatais;
5. sinas e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreram em diversos momentos até vários meses após a conclusão da terapia com Rituximabe;
6. observadas principalmente em pacientes com condições cardíacas anteriores e/ou quimioterapia cardiotóxica e estiveram associadas principalmente a reações relacionadas à infusão;
7. inclui casos fatais.

Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os estudos clínicos, mas foram relatados com uma incidência semelhante ou inferior nos braços com Rituximabe em comparação com os braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio dos sentidos, pirexia.

Foram relatados sinais e sintomas indicativos de uma reação relacionada à infusão em mais de 50% dos pacientes em estudos clínicos e eles foram predominantemente observados durante a primeira infusão, normalmente dentro da primeira à segunda hora. Esses sintomas consistem principalmente em febre, calafrios e tremores. Outros sintomas incluem rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Ocorreram reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo e hipotensão) em até 12% dos casos. Em alguns casos foram relatadas reações adicionais de infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Foram relatadas com frequência menor ou desconhecida exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, falência múltipla de órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória. A incidência de sintomas relacionados à infusão reduziu substancialmente nas infusões subsequentes e foi de < 1% dos pacientes no oitavo ciclo de tratamento com Rituximabe.

100mg/10mL e 500mg/50mL

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com Rituximabe são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com Rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do Rituximabe.

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de Rituximabe em pacientes com AR.

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com Rituximabe receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após Rituximabe. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com Rituximabe (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

1400mg/11,7mL

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.