Prolia 60mg/mL, 1 Ser. 1mL - Subcutâneo

Este medicamento não deve ser utilizado caso você tenha hipocalcemia (baixa quantidade de cálcio no sangue).

Este medicamento não deve ser utilizado caso você apresente hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de Prolia.

Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior das coxas e o abdômen. A área externa da parte superior dos braços também pode ser utilizada. Cada embalagem de Prolia contém um cartão de lembrete do paciente com adesivos que pode ser removido da caixa. Utilize os adesivos para marcar a data da próxima injeção em seu calendário pessoal e/ou cartão de lembrete do paciente para manter um registro da data da próxima injeção.

O seu médico poderá decidir que é melhor para você que um cuidador aplique a injeção de Prolia. O médico ou o profissional de saúde mostrarão a você ou ao seu cuidador como utilizar Prolia. Para informações sobre como injetar Prolia, leia “Método de administração”.

Pessoas sensíveis ao látex não devem manusear a proteção da agulha da seringa preenchida descartável, que contém borracha natural seca (um derivado do látex).

Antes da administração, a solução de Prolia deve ser inspecionada para detecção de material particulado e de descoloração. A solução não deve ser usada se estiver turva ou com a coloração diferente da descrita acima.

Não agite excessivamente.

Injete lentamente todo o conteúdo da seringa preenchida. Descarte qualquer produto medicinal que permanecer na seringa preenchida.

As instruções de autoadministração por injeção subcutânea estão listadas a seguir.

Deve-se descartar qualquer produto não usado ou material residual, de acordo com as normas locais.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Prolia não deve ser misturado com outros medicamentos.

Método de administração

Esta seção contém informações sobre como utilizar a seringa preenchida de Prolia. É importante que você ou o seu cuidador não administrem a injeção se não tiverem recebido treinamento do médico ou profissional de saúde. Sempre lave as mãos antes de cada injeção. Em caso de dúvidas sobre como aplicar a injeção, peça ajuda ao seu médico ou profissional de saúde.

A administração deve ser feita por uma pessoa adequadamente treinada em técnicas de injeção.

Seu médico prescreveu uma seringa preenchida de Prolia para injeção no tecido existente logo abaixo da pele (tecido subcutâneo). Você tem de injetar todo o conteúdo (1 mL) da seringa preenchida de Prolia, e a injeção deve ser aplicada uma vez a cada 6 meses, conforme as instruções do médico ou do profissional de saúde.

Equipamento

Para aplicar uma injeção, você precisará de:

• Uma seringa preenchida nova de Prolia.
• Um chumaço de algodão com álcool ou produto similar.

O que fazer antes de aplicar uma injeção subcutânea de Prolia:

1. Remova a seringa preenchida do refrigerador. Não pegue a seringa preenchida pelo êmbolo nem pela ponteira da agulha.
2. Não aqueça a seringa de nenhuma outra maneira (nem no forno de micro-ondas nem em água quente). Não deixe a seringa exposta à luz direta.
3. Não agite excessivamente a seringa preenchida.
4. Não remova a ponteira da agulha da seringa preenchida até o momento da injeção.
5. Verifique o prazo de validade no rótulo da seringa preenchida. Não use o produto se a data já tiver ultrapassado o último dia do mês impresso.
6. Verifique a aparência de Prolia, que deve ser de uma solução transparente, incolor à ligeiramente amarelada. A solução Não deve ser injetada se estiver turva ou com a coloração diferente da descrita acima.
7. Escolha uma superfície confortável, bem iluminada e limpa, e coloque todo o equipamento ao alcance das mãos.
8. Lave as mãos cuidadosamente.

Onde aplicar a injeção?

Os melhores locais para aplicar a injeção são a parte superior das coxas e o abdômen.

A área externa dos braços também pode ser utilizada.

Descarte de seringas usadas

• Não coloque a ponteira da agulha de volta nas seringas usadas;
• Mantenha as seringas usadas fora do alcance e da vista das crianças.

A seringa usada deve ser descartada de acordo com as normas locais. Pergunte ao farmacêutico como descartar medicamentos que já Não são necessários. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Instruções para injeção de Prolia com a seringa preenchida equipada com proteção manual da agulha

Importante: Para reduzir o risco de ferimentos acidentais com a agulha, a seringa preenchida descartável de Prolia tem uma capa de segurança verde; ative essa capa depois da aplicação da injeção.

Não mova a capa de segurança verde para a frente, ao longo da agulha, antes de administrar a injeção; o dispositivo travará e impedirá a aplicação da injeção.

Ative a capa de segurança verde (movendo-a ao longo da agulha) depois da administração da injeção.

A ponteira cinza da agulha da seringa preenchida descartável contém borracha natural seca (um derivado do látex). Pessoas sensíveis ao látex Não devem manusear a ponteira.

Remova a ponteira cinza da agulha:

1. Remova a ponteira da agulha. Você pode notar uma pequena bolha de ar na seringa preenchida. Você não precisa remover a bolha de ar antes da injeção. Injetar a solução com a bolha de ar não é prejudicial.

Aplique a injeção:

2. Insira a agulha e injete todo o líquido. Não ponha a ponteira cinza de volta na agulha.

3. Mova imediatamente a capa de segurança verde ao longo da agulha.
4. Com a ponta da agulha voltada para a direção oposta à sua, segure a seringa preenchida pela empunhadura de plástico transparente com uma das mãos. Em seguida, com a outra mão, segure a capa de segurança verde pela base e mova-a suavemente em direção à agulha até que trave com firmeza e/ou você ouça um “clique”. Não segure a capa de segurança verde com força – ela se moverá com facilidade se você a segurar e puxar suavemente.
5. Segure a empunhadura.

6. Mova suavemente a capa de segurança verde ao longo da agulha e trave-a com firmeza no lugar. Não segure a capa com muita força ao movê-la ao longo da agulha.

7. Descarte imediatamente a seringa e a ponteira da agulha no recipiente apropriado mais próximo. Não ponha a ponteira da agulha de volta na seringa usada.
8. Imediatamente descarte a seringa e a ponteira cinza da agulha de acordo com as normas locais. Não ponha a ponteira cinza de volta na agulha usada.

Posologia do Prolia

A dose recomendada é uma seringa preenchida de 60 mg administrada uma vez a cada 6 meses, como uma injeção única sob a pele (subcutânea).

Você também deve receber suplementos de cálcio e de vitamina D durante o tratamento com Prolia. O médico discutirá isso com você.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu esquecer de usar o Prolia?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Prolia.

Enquanto estiver em tratamento com Prolia pode desenvolver uma infeção na pele com sintomas tais como inchaço, vermelhidão na pele, mais frequentemente na parte inferior da perna, com uma sensação de calor e dolorosa ao toque (inflamação dos tecidos), e possivelmente com sintomas de febre. Por favor informe imediatamente o seu médico se desenvolver qualquer um destes sintomas.

Informe o seu médico se você tem alergia ao látex (a tampa da agulha da seringa preenchida contém um derivado do látex).

Você também deve tomar suplementos de cálcio e de vitamina D enquanto estiver em tratamento com Prolia. O seu médico discutirá isto com você.

Você pode ter valores de cálcio baixos no sangue enquanto está em tratamento com Prolia. Por favor informe imediatamente o seu médico se notar algum dos seguintes sintomas: espasmos, contrações ou cãibras nos seus músculos, e/ou dormência ou formigamento nos seus dedos das mãos, dedos dos pés ou em volta de sua boca, e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência.

Informe o seu médico se tem ou teve problemas graves nos rins, insuficiência renal ou se já precisou de diálise, uma vez que isso pode aumentar o seu risco de ter um valor de cálcio baixo no sangue se não tomar suplementos de cálcio.

Problemas na sua boca, dentes ou mandíbula

Um efeito adverso denominado osteonecrose de mandíbula (ONM) (lesão óssea do maxilar) tem sido raramente reportado (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas) em pacientes recebendo Prolia para a osteoporose. O risco de ONM está aumentado em doentes tratados por um longo período de tempo (pode afetar até 1 em 200 pessoas se tratadas durante 10 anos). ONM também pode surgir após interrupção do tratamento. É importante que tente prevenir que a ONM se desenvolva uma vez que pode ser uma situação médica dolorosa e difícil de tratar. A fim de reduzir o risco de desenvolver ONM, há algumas precauções que você deve tomar.

Antes de receber tratamento, informe o seu médico (profissional de saúde) se você:

• Tem algum problema na sua boca ou dentes tais como saúde oral deficiente, doença nas gengivas, ou se planeja extração dentária.
• Não recebe cuidados orais de rotina ou não faz um exame geral oral há muito tempo.
• É fumante (uma vez que isso pode aumentar o risco de ter problemas orais).
• Foi tratado anteriormente com um bifosfonato (utilizado para tratar ou prevenir doenças ósseas).
• Está tomando medicamentos denominados corticosteroides (tais como a prednisolona ou a dexametasona).
• Tem câncer.

O seu médico pode pedir-lhe que efetue uma avaliação dentária antes de iniciar o tratamento com Prolia.

Enquanto estiver em tratamento, deve manter uma boa higiene oral e fazer exames gerais de rotina. Se usar próteses dentárias deve assegurar-se de que estas estão ajustadas adequadamente. Se estiver em tratamento oral ou se vai realizar uma cirurgia oral (exemplo: extração dentária), informe o seu médico sobre o seu tratamento oral e diga ao seu dentista que está em tratamento com Prolia.

Contate imediatamente o seu médico ou dentista se sentir alguns problemas na sua boca ou dentes, tais como dentes soltos, dor ou inchaço, ou ferida que não cicatriza ou supuração, uma vez que estes podem ser sinais de ONM.

Fraturas atípicas do osso da coxa

Algumas pessoas podem desenvolver fraturas atípicas no osso da coxa enquanto estão em tratamento com Prolia. Contate o seu médico se sentir dores novas ou atípicas em seu quadril, virilha ou coxa.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) podem ocorrer após descontinuação de tratamento com Prolia, particularmente em pacientes com um histórico de fratura vertebral.

Crianças e adolescentes

Prolia não está recomendado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade. A utilização de Prolia não foi estudada em crianças e adolescentes.

Gravidez e amamentação

Prolia não foi testado em mulheres grávidas. É importante informar o seu médico se está grávida; pensa estar grávida; ou planeja engravidar. Não é recomendado utilizar Prolia se estiver grávida.

Se ficar grávida durante o tratamento com Prolia, por favor informe o seu médico.

Desconhece-se se Prolia é excretado no leite materno. É importante informar o seu médico se estiver amamentando ou se planeja fazê-lo. O seu médico irá ajudá-la a decidir se deverá parar de amamentar ou se deverá parar de utilizar Prolia, tendo em consideração o benefício da amamentação para o bebé e o benefício de Prolia para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Prolia, por favor informe o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Os efeitos de Prolia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Prolia contém sorbitol

Se o seu médico lhe disse que você tem intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de receber este medicamento, uma vez que contém sorbitol (E420).

Prolia contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 60 mg, isto é, essencialmente “isento de sódio.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos adversos, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pouco frequentemente, pacientes recebendo Prolia podem desenvolver infeções da pele (predominantemente inflamação dos tecidos). Informe imediatamente o seu médico se desenvolver algum destes sintomas enquanto estiver em tratamento com Prolia: inchaço, vermelhidão na pele, mais frequentemente na parte inferior da perna, com uma sensação de calor e dolorosa ao toque, e possivelmente com sintomas de febre.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem desenvolver dor na boca e/ou mandíbula, inchaço ou ferida na boca ou mandíbula que não cicatriza, supuração, dormência ou sensação de peso na mandíbula, ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais de lesão óssea no maxilar (osteonecrose). Informe imediatamente o seu médico ou dentista caso desenvolva algum destes sintomas enquanto está sendo tratado com Prolia ou após ter interrompido o tratamento.

Raramente, pacientes recebendo Prolia podem ter valores de cálcio baixos no sangue (hipocalcemia). Os sintomas incluem espasmos, contrações ou cãibras dos músculos, e/ou dormência ou formigueiro nos dedos das mãos e dos pés ou em volta de sua boca e/ou convulsões, confusão ou perda de consciência. Se algum destes sintomas se aplica a você, informe imediatamente o seu médico. Valores de cálcio baixos no sangue podem também originar uma alteração no ritmo do seu coração denominada prolongamento do intervalo QT que pode ser visto através de um eletrocardiograma (ECG).

Podem ocorrer raramente fraturas do osso da coxa em pacientes recebendo Prolia. Contate o seu médico se sentir novas ou incomuns dores em seu quadril, virilha ou coxa uma vez que isso poderá ser uma indicação precoce de uma possível fratura do osso da coxa.

Poderão ocorrer raramente reações alérgicas em pacientes recebendo Prolia. Os sintomas incluem inchaço da face, lábios, língua, garganta ou outras partes do corpo; erupção na pele, coceira ou urticária na pele, chiado ou dificuldade em respirar. Por favor informe o seu médico se desenvolver algum destes sintomas enquanto está em tratamento com Prolia.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor no osso, articulação e/ou músculo que pode ser por vezes grave;
• Dor no braço ou na perna (dor nas extremidades)

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor ao urinar, urinar com frequência, sangue na urina, incapacidade para reter a urina;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Dor, formigamento ou dormência que se estende pela perna abaixo (ciática);
• Prisão de ventre;
• Desconforto abdominal;
• Erupção na pele;
• Condição da pele com coceira, vermelhidão e/ou ressecamento (eczema);
• Queda de cabelo (alopecia).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre, vômitos e dor ou desconforto abdominal (diverticulite);
• Infecção no ouvido;
• Irritação que pode ocorrer na pele ou feridas na boca (erupção liquenóide medicamentosa);
• Ossos quebrados na coluna depois de parar Prolia (fraturas vertebrais múltiplas).

Desconhecidos (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Fale com o seu médico se tiver dor de ouvido, corrimento no ouvido e/ou uma infeção do ouvido. Estes podem ser sinais de lesão óssea do ouvido.

Fraturas vertebrais múltiplas (FVM) após descontinuação do tratamento com Prolia

No programa de estudo clínico de osteoporose, FVM foram relatadas em pacientes após a descontinuação do tratamento com Prolia, particularmente naqueles com um histórico de fratura vertebral.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada 1,0 mL contém:

Denosumabe 60 mg (60mg/mL).

Excipientes q.s.p.: ácido acético glacial, hidróxido de sódio, sorbitol, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Apresentação do Prolia

Solução injetável 60 mg/mL em embalagem com 1 seringa preenchida de 1,0 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto acima de 18 anos.

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre superdosagem de Prolia.

No entanto, em estudos clínicos preliminares denosumabe foi administrado em doses maiores, de até 180 mg a cada 4 semanas (doses cumulativas de até 1.080 mg durante 6 meses), representando 18 vezes a posologia recomendada para o tratamento da osteoporose (60 mg a cada 6 meses).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível.

Ligue para 08007226001 se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. É especialmente importante que informe o seu médico se estiver sendo tratado com outro medicamento contendo denosumabe.

Você não deve tomar Prolia juntamente com outro medicamento contendo denosumabe.

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Resultados de eficácia

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

A eficácia e a segurança do Denosumabe no tratamento de osteoporose pós-menopáusica foram demonstradas no Freedom, um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 3 anos. O estudo demonstrou que o Denosumabe foi eficaz, em comparação com placebo, na redução de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em mulheres na fase de pós-menopausa com osteoporose. Foram recrutadas 7.808 mulheres com 60 a 91 anos de idade, das quais 23,6% tinham principalmente fraturas vertebrais.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 3.906) ou Denosumabe 60 mg (n = 3.902) uma vez a cada 6 meses.

Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi a incidência de novas fraturas vertebrais. As variáveis de eficácia secundárias incluíram a incidência de fraturas não vertebrais e de quadril, avaliadas após 3 anos.

O Denosumabe reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, em comparação com placebo. Os 3 desfechos de eficácia em fraturas atingiram o nível de significância estatística (p < 0,05), com base no esquema predefinido de testes sequenciais.

Efeito sobre fraturas vertebrais

O Denosumabe reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais (desfecho primário), em 68% (relação de risco de 0,32; p < 0,0001), em 3 anos.

As taxas dessas fraturas foram de 7,2% no grupo de placebo e 2,3% no de Denosumabe (redução de risco absoluto não ajustada de 4,8%). Também se observaram as reduções obtidas em 1 ano (redução de risco relativo de 61%; redução de risco absoluto não ajustada de 1,4%) e em 2 anos (redução de risco relativo de 71%; redução de risco absoluto não ajustada de 3,5%) (para todos, p < 0,0001).

O Denosumabe também reduziu, em 3 anos, o risco de outras categorias de fratura predefinidas. São elas: novas fraturas vertebrais ou agravamento de fraturas vertebrais (redução do risco relativo de 67%, redução do risco absoluto não ajustada de 4,8%), novas fraturas vertebrais múltiplas (redução do risco relativo de 61%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,0%) e fraturas vertebrais clínicas (redução do risco relativo de 69%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,8%).

As reduções do risco de novas fraturas vertebrais pelo Denosumabe durante 3 anos foram persistentes e significativas, independentemente do risco basal de fraturas osteoporóticas graves em 10 anos, avaliado pelo Frax(algoritmo de avaliação do risco de fraturas da OMS), e do fato de as mulheres terem fratura vertebral prevalente ou histórico de fratura não vertebral. A idade na avaliação basal, a DMO, a remodelação óssea e o uso prévio de produto medicinal para osteoporose também não influíram nessas reduções.

Em mulheres na fase de pós-menopausa e com mais de 75 anos, o Denosumabe reduziu a incidência de novas fraturas vertebrais (64%) e não vertebrais (16%).

Efeito sobre todas as fraturas clínicas

O Denosumabe reduziu significativamente o risco de fraturas não vertebrais (desfecho secundário), em 20% (razão de risco de 0,80; p = 0,0106), em 3 anos. As taxas dessas fraturas foram de 8,0% no grupo de placebo e 6,5% no de Denosumabe (redução do risco absoluto não ajustada de 1,5%). Este medicamento também diminuiu o risco de fraturas clínicas (redução de risco relativo de 30%, redução do risco absoluto não ajustada de 2,9%), fraturas não vertebrais graves (redução de risco relativo de 20%, redução do risco absoluto não ajustada de 1,2%) e fraturas osteoporóticas graves (redução de risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de 2,7%) em 3 anos.

Em mulheres com pontuação T basal de DMO do colo do fêmur ≤ -2,5, o Denosumabe reduziu a incidência de fraturas não vertebrais (redução de risco relativo de 35%, redução do risco absoluto não ajustada de 4,1%, p < 0,001) em 3 anos. Tais reduções ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura osteoporótica grave em 10 anos, de acordo com o Frax.

Efeito sobre as fraturas de quadril

O Denosumabe reduziu significativamente o risco de fraturas de quadril (desfecho secundário), em 40% (razão de risco de 0,60; p = 0,0362), em 3 anos. As taxas dessas fraturas foram de 1,2% no grupo de placebo e de 0,7% no de Denosumabe (redução do risco absoluto não ajustada de 0,5%). Tais reduções foram constantes e significativas e ocorreram independentemente de ter sido observada à entrada no estudo a probabilidade de ocorrência de fratura de quadril em 10 anos, de acordo com o Frax.

Em mulheres com alto risco de fraturas, conforme definido acima por idade basal, DMO e fratura vertebral prevalente, observou-se redução de 48% no risco relativo com o Denosumabe (redução do risco absoluto não ajustada de 1,1%).

Em análise post-hoc em mulheres na fase de pós-menopausa, com osteoporose e idade acima de 75 anos, o Denosumabe reduziu a incidência de fraturas de quadril (62%).

Efeito sobre a densidade mineral óssea (DMO)

O Denosumabe aumentou significativamente a DMO, em relação ao tratamento com placebo, em todos os locais clínicos medidos após 1, 2 e 3 anos. O aumento em 3 anos foi de 9,2% na coluna lombar, 6,0% no quadril, 4,8% no colo do fêmur, 7,9% no trocânter no quadril, 3,5% no terço distal do rádio e 4,1% no corpo inteiro. Na DMO da coluna lombar, do quadril e do trocânter do quadril, a alteração foi observada no período de um mês após a dose inicial. O Denosumabe aumentou a DMO da coluna lombar em relação à avaliação basal em 96% em mulheres pós menopáusicas após 3 anos. Observaram-se efeitos consistentes sobre a DMO da coluna lombar, independentemente de idade basal, raça, peso/IMC, DMO e nível de remodelação óssea.

Histologia óssea

As avaliações da histologia mostraram ossos com arquitetura e qualidade normais, bem como a redução esperada de remodelação óssea em relação ao tratamento com placebo. Não houve evidências de defeitos de mineralização, osso trançado (não lamelar) ou fibrose de medula.

Estudo de extensão aberto no tratamento de osteoporose pós-menopáusica

Um total de 4.550 pacientes que concluíram o estudo Freedom (N = 7.808) foi recrutado para um estudo de extensão multinacional, multicêntrico, aberto e de braço único, com 7 anos de duração, conduzido para avaliar a segurança e a eficácia em longo prazo de Denosumabe. Todos os pacientes no estudo de extensão receberam Denosumabe a cada 6 meses em dose única de 60 mg por via subcutânea, bem como suplemento diário de cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Com base nos dados obtidos nos primeiros dois anos do estudo de extensão referentes aos pacientes que receberam Denosumabe no estudo Freedom e continuaram em tratamento (anos 4 e 5 de tratamento com Denosumabe), a taxa geral de incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios relatados foi semelhante à observada nos primeiros três anos do estudo Freedom.

Para os pacientes que passaram a receber Denosumabe após placebo no estudo Freedom, a taxa geral de incidência de eventos adversos e de eventos adversos sérios relatados também foi semelhante à observada nos primeiros três anos do estudo Freedom. Foram observados dois casos de osteonecrose de mandíbula, ambos solucionados.

O tratamento com Denosumabe manteve baixa incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais nos anos 4 e 5 (2,8% dos pacientes apresentaram pelo menos uma nova fratura vertebral até o mês 24, 2,5% dos pacientes apresentaram fratura não vertebral).

O tratamento com Denosumabe continuou a aumentar a DMO na coluna lombar (3,3%), quadril total (1,3%), colo femoral (1,2%) e trocânter (1,8%) nos anos 4 e 5. O aumento percentual na DMO em relação ao período inicial do estudo original Freedom (ou seja, após 5 anos de tratamento), no grupo em longo prazo, foi de 13,8% na coluna lombar, 7,0% no quadril total, 6,2% no colo femoral e 9,7% no trocânter.

Dados clínicos comparativos com os de alendronato em mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea

Em 2 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados com ativo, um em mulheres não submetidas a tratamento anterior e outro em mulheres previamente tratadas com alendronato, o Denosumabe mostrou aumentos significativamente maiores da DMO e reduções dos marcadores de remodelação óssea (por exemplo, CTX sérico), em comparação com alendronato.

Observaram-se aumentos consistentemente maiores da DMO de coluna lombar, quadril, colo do fêmur, trocânter e terço distal do rádio em mulheres tratadas com o Denosumabe, em comparação com as que continuaram a receber alendronato (para todos, p < 0,05).

Eficácia clínica do tratamento da perda óssea associada com ablação hormonal

Tratamento da perda óssea associada com privação androgênica

A eficácia e a segurança do Denosumabe no tratamento da perda óssea associada com privação androgênica foram avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 3 anos, em 1.468 homens com câncer de próstata não metastático e idade de 48 a 97 anos.

Os homens com menos de 70 anos também tinham pontuação T de DMO da coluna lombar, do quadril ou do colo do fêmur < -1,0 ou histórico de fratura osteoporótica.

Os pacientes receberam injeções subcutâneas de Denosumabe 60 mg (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a cada 6 meses, além de suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI).

Observaram-se aumentos significativos da DMO de coluna lombar, quadril e colo do fêmur e trocânter do quadril no período de 1 mês após a dose inicial. O Denosumabe aumentou a DMO da coluna lombar em 7,9%, do quadril em 5,7%, do colo do fêmur em 4,9%, do trocânter do quadril em 6,9%, do terço distal do rádio em 6,9% e do corpo inteiro em 4,7%, no período de 3 anos, em relação a placebo (p < 0,0001).

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram persistentes independentemente dos dados basais relativos a idade, raça, região geográfica, peso/IMC, DMO, nível de remodelação óssea, duração da privação androgênica e presença de fratura vertebral.

O Denosumabe reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais, em 62% (razão de risco de 0,38; p < 0,0063), em 3 anos. Também foram observadas as reduções obtidas em 1 ano (redução do risco relativo de 85%; redução do risco absoluto de 1,6%) e 2 anos (redução do risco relativo de 69%; redução do risco absoluto de 2,2%) (para todos, p < 0,01). Este medicamento reduziu ainda em 72% a incidência de mais de uma fratura osteoporótica em um mesmo paciente, em qualquer local, em 3 anos, com relação a placebo (taxa de 2,5% com placebo versus 0,7% com Denosumabe; p = 0,0063).

Tratamento da perda óssea em mulheres sob tratamento com inibidores da aromatase para câncer de mama

A eficácia e a segurança do Denosumabe no tratamento da perda óssea decorrente da terapia adjuvante com inibidores da aromatase foram avaliadas em um estudo multinacional randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 2 anos, em 252 mulheres com câncer de mama não metastático e idade de 35 a 84 anos. As pacientes tinham pontuações T basais de DMO de -1,0 a -2,5 na coluna lombar, no quadril ou no colo do fêmur.

Foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de Denosumabe 60 mg (n = 127) ou placebo (n = 125) uma vez a cada 6 meses. Receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e vitamina D (pelo menos 400 UI). A variável de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO da coluna lombar.

O Denosumabe aumentou significativamente a DMO em todos os locais clínicos medidos, em relação ao tratamento com placebo, após 2 anos: 7,6% na coluna lombar, 4,7% no quadril, 3,6% no colo do fêmur, 5,9% no trocânter do quadril, 6,1% no terço distal do rádio e 4,2% no corpo inteiro. Os aumentos da DMO da coluna lombar já foram significativos 1 mês após a dose inicial.

Os efeitos do tratamento sobre a DMO da coluna lombar foram persistentes independentemente de idade inicial, duração da terapia com inibidores da aromatase, peso/IMC, quimioterapia prévia, uso prévio de moduladores dos receptores seletivos de estrogênio (SERM) e tempo desde a menopausa.

Tratamento da osteoporose em homens

A eficácia e a segurança do Denosumabe no tratamento de homens com osteoporose foram demonstradas em um estudo multinacional, controlado com placebo, duplo-cego, randomizado, com duração de 1 ano, em homens com baixa massa óssea, que apresentaram pontuação T basal de DMO entre -2,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur. Homens com pontuação T basal de DMO entre -1,0 e -3,5 na coluna lombar ou no colo do fêmur e com histórico de fratura anterior por fragilidade também foram inscritos. Homens com outras doenças (tais como artrite reumatoide, osteogênese imperfeita e doença de Paget) ou em terapias capazes de afetar os ossos foram excluídos deste estudo.

Os 242 homens inscritos no estudo tinham idades na faixa de 31 a 84 anos e foram randomizados para receber injeções subcutâneas de placebo (n = 121) ou de Denosumabe 60 mg (n = 121) uma vez a cada 6 meses. Os pacientes também receberam pelo menos 1.000 mg de cálcio e pelo menos 800 UI de suplemento de vitamina D diariamente.

A variável primária de eficácia foi o percentual de mudança na DMO da coluna lombar em 1 ano. As variáveis secundárias de eficácia incluíram o percentual de mudança na DMO do quadril total, do trocânter do quadril, do colo do fêmur e do terço do rádio distal em 1 ano e mudança no telopeptídeo C (CTX) no dia 15.

O tratamento com Denosumabe aumentou significativamente a DMO a partir do momento basal na coluna lombar e em todas as regiões esqueléticas (fêmur proximal, rádio distal) em 1 ano. O Denosumabe aumentou a DMO da coluna lombar em 4,8%, a DMO do quadril total em 2,0%, do trocânter do quadril em 2,3%, a DMO do colo do fêmur em 2,2% e a DMO do terço rádio distal em 0,9%, em comparação com o placebo.

Aumentos na DMO da coluna lombar, do quadril total e do trocânter do quadril foram observados em até 6 meses. Denosumabe aumentou a DMO da coluna lombar a partir do momento basal em 94,7% dos homens em 1 ano.

Foram observados efeitos consistentes na DMO da coluna lombar independentemente da idade, da raça, do peso/índice de massa corporal (IMC), da DMO e de remodelação óssea.

Histologia e histomorfometria do osso

Foi obtido um total de 29 amostras de biópsia da crista óssea da região transilíaca de homens com osteoporose em 12 meses (17 amostras do grupo Denosumabe, 12 amostras do grupo placebo). As avaliações histológicas qualitativas mostraram arquitetura normal e qualidade sem evidências de defeitos de mineralização, de osso não lamear ou de fibrose medular em pacientes tratados com Denosumabe.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo o RANKL, ao qual se liga com grande afinidade e especificidade, impedindo que o ligante ative seu único receptor, o RANK, na superfície dos osteoclastos e seus precursores, independentemente da superfície óssea. A prevenção da interação RANKL/RANK inibe a formação, a função e a sobrevivência de osteoclastos. O Denosumabe, portanto, reduz a reabsorção óssea e aumenta a massa e a resistência dos ossos corticais e trabeculares.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos, o tratamento com 60 mg de Denosumabe resultou em rápida redução (de aproximadamente 70%) do marcador de reabsorção óssea tipo 1 no soro, o telopeptídeo C (CTX), no período de 6 horas após a administração subcutânea, atingindo-se cerca de 85% de redução em 3 dias. As reduções do CTX se mantiveram ao longo do intervalo de administração de 6 meses. Ao final de cada intervalo, eram parcialmente atenuadas, com máxima ≥ 87% e mínima ≥ 45% (faixa de 45% a 80%), o que reflete a reversibilidade dos efeitos do Denosumabe sobre a remodelação óssea assim que os níveis séricos diminuem. Esses efeitos foram mantidos com a continuação do tratamento. De maneira condizente com o acoplamento fisiológico de formação e reabsorção óssea na remodelação esquelética, observaram-se reduções dos marcadores de formação óssea (por exemplo, fosfatase alcalina específica dos ossos [BSAP] e propetídeo N-terminal sérico do colágeno de tipo 1 [P1NP]), iniciadas 1 mês após a primeira dose do Denosumabe.

De modo geral, os marcadores de remodelação óssea (marcadores de reabsorção e formação óssea) atingiram os níveis pré-tratamento no período de 9 meses após a última dose subcutânea de 60 mg. A cada retomada do tratamento, o grau de inibição de CTX obtido com o Denosumabe foi similar ao observado no uso inicial desse medicamento.

Em um estudo clínico em mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea (N = 504) que haviam recebido alendronato pelo período mediano de 3 anos, as pacientes que passaram a ser tratadas com Denosumabe apresentaram reduções adicionais do CTX sérico, em comparação às que continuaram recebendo alendronato. Nesse estudo, as alterações dos níveis séricos de cálcio foram similares entre os 2 grupos.

Farmacocinética

Após a administração subcutânea, o Denosumabe exibiu farmacocinética não linear com as doses em uma grande variedade delas, além de aumentos de exposição proporcionais à dose a partir de 60 mg (ou 1 mg/kg).

Absorção

Após dose subcutânea do Denosumabe, a biodisponibilidade foi de 61% e as concentrações séricas máximas (C_máx), de 6 mcg/mL (faixa de 1 a 17 mcg/mL), ocorreram em 10 dias (faixa de 2 a 28 dias). Em seguida à C_máx os níveis séricos diminuíram, sendo a meia-vida de 26 dias (faixa de 6 a 52 dias) durante o período de 3 meses (faixa de 1,5 a 4,5 meses). Cinquenta e três por cento dos pacientes não apresentaram quantidades mensuráveis do Denosumabe 6 meses pós-dose.

Distribuição

Nem acúmulo nem alteração da farmacocinética do Denosumabe foram observados com o passar do tempo após doses múltiplas de 60 mg por via subcutânea 1 vez a cada 6 meses.

Metabolismo

O Denosumabe é composto unicamente de aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa. Com base em dados não clínicos, espera-se que o metabolismo do Denosumabe siga as vias de eliminação da imunoglobulina, resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos individualizados.

Eliminação

O Denosumabe é composto unicamente de aminoácidos e carboidratos, como imunoglobulina nativa, e não se prevê que sejam eliminados por meio de mecanismos metabólicos hepáticos (como enzimas do citocromo P450, ou CYP). Tomando-se por base os dados não clínicos, prevê-se que a eliminação do Denosumabe seguirá as vias de eliminação da imunoglobulina, resultando em degradação para pequenos peptídeos e aminoácidos individualizados.

Interações medicamentosas

Em um estudo com 17 mulheres na fase pós-menopausa com osteoporose, foi administrado midazolam (oral, 2 mg) duas semanas após uma dose única de Denosumabe (subcutâneo, 60 mg), que corresponde ao tempo máximo de efeitos farmacodinâmicos de Denosumabe. O Denosumabe não afetou a farmacocinética de midazolam que é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que Denosumabe não altera a farmacocinética de medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.

Idosos (a partir de 65 anos de idade)

A idade não foi considerada um fator significativo na farmacocinética do Denosumabe em uma análise farmacocinética da população de pacientes de 28 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes pediátricos.

Raça

A farmacocinética do Denosumabe não foi afetada pelo fator raça em mulheres na fase de pós-menopausa nem em pacientes com câncer de mama sob tratamento de ablação hormonal.

Insuficiência renal

Em um estudo com 55 pacientes que apresentavam graus variados de função renal, incluindo-se os que se submetiam a diálise, o grau de insuficiência renal não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética nem sobre a farmacodinâmica do Denosumabe. Portanto, não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética do Denosumabe.

O produto deve ser armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Proteger da luz. Não o congelar.

A seringa deve ser mantida em sua embalagem original até o momento de uso do produto.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o na embalagem original.

Aspecto físico / características organolépticas

Solução transparente, incolor à ligeiramente amarelada, que pode conter resíduos de partículas proteináceas translúcidas ou brancas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS:102440013

Farm. Resp.:
Monica Carolina Dantas Pedrazzi
CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.
Rua Patrícia Lúcia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Amgen Manufacturing Limited
Juncos – Porto Rico

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.