Dupixent 300mg, caixa com 2 seringas preenchidas com 2mL de solução de uso subcutâneo + sistema de segurança

Dupixent é indicado para o tratamento de pacientes acima de 12 anos com dermatite atópica moderada a grave (doença que causa inflamação, lesões e coceira da pele) cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos (que se aplicam sobre a pele) ou quando estes tratamentos não são aconselhados.

Dupixent pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico.

Como o Dupixent funciona?

Dupixent contém a substância ativa dupilumabe. Dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano.

Anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam às proteínas específicas do organismo. Dupilumabe funciona inibindo a sinalização da interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (proteínas importantes na resposta alérgica).

Em pacientes com dermatite atópica essas proteínas estão presentes em níveis elevados causando inflamação e sintomas como irritação e coceira da pele.
Dupixent inibe a IL-4 e a IL-13, reduzindo os sintomas da doença pela diminuição do processo de inflamação.

A concentração clinicamente eficaz é geralmente atingida na segunda semana de tratamento.

Dupixent é contraindicado se você tem alergia conhecida ao dupilumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

Dupixent deve ser administrado através de injeção subcutânea.

Antes da administração de Dupixent, você deve ler o Folheto de Instruções para Uso.

Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração. Se a solução está descolorida ou contém partículas visíveis, a solução não deve ser utilizada.

Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300 mg de Dupixent consecutivamente, em diferentes locais de injeção.

Para a dose inicial de 400 mg, administrar duas injeções de 200 mg de Dupixent consecutivamente em diferentes locais de injeções.

Você pode auto injetar Dupixent ou o medicamento pode ser administrado por um profissional da saúde ou por um cuidador que recebeu treinamento apropriado de um profissional de saúde sobre as técnicas de preparação e administração de Dupixent, de acordo com o Folheto de Instruções de Uso (fornecido com o medicamento). Dupixent é auto administrado através de injeção subcutânea na coxa ou abdômen, exceto nos 5 cm ao redor do umbigo, utilizando uma seringa preenchida de uso único. Se outra pessoa for administrar a injeção, ela também pode ser aplicada na parte superior do braço.

Recomenda-se que o local da injeção seja rotativo para cada injeção.

Dupixent não deve ser injetado em áreas sensíveis, machucadas ou que tenham hematomas ou cicatrizes.

Dupixent 200 mg Seringa Preenchida com Sistema de Segurança – Instruções de Uso

Leia as Instruções de Uso antes de usar as seringas preenchidas de Dupixent.

Este dispositivo é uma seringa preenchida de dose única (chamado simplesmente de ‘seringa’ nestas instruções de uso). Ele contém 200 mg de Dupixent para injeção sob a pele (injeção subcutânea).

Não realize a auto injeção ou aplique em outra pessoa sem antes lhe mostrarem como é feita a aplicação de Dupixent. Um profissional de saúde pode mostrar como preparar e injetar a dose de Dupixent antes de você utilizar o medicamento pela primeira vez. Em adolescentes com ou maiores que 12 anos de idade, é recomendado que Dupixent seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto.

Guarde este folheto contendo as Instruções de Uso. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para08007030014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

As partes da seringa de Dupixent são apresentadas nesta figura.

Antes do Uso

Após o Uso

Informações Importantes

É importante que você ou outra pessoa não tente administrar a injeção antes que vocês tenham recebido treinamento de um profissional de saúde.

• Leia todas as instruções atentamente antes de utilizar a seringa.
• Pergunte ao profissional de saúde com qual frequência você precisará injetar o medicamento.
• Pergunte ao profissional de saúde o modo correto de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez.
• Altere o local da injeção a cada aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.
• Não utilize a seringa se a tampa da agulha estiver ausente ou não estiver fechada.
• Não toque na haste do êmbolo até que você esteja pronto para injetar.
• Não injete através das roupas.
• Não retire qualquer bolha de ar na seringa.
• Para reduzir o risco de perfuração acidental com a agulha, cada seringa preenchida apresenta um protetor de agulha (sistema de segurança) que é automaticamente ativado para cobrir a agulha depois que você terminar de administrar a injeção.
• Não puxe de volta a haste do êmbolo em qualquer momento.
• Não reutilize a Seringa.

Como armazenar Dupixent

• Mantenha a seringa fora do alcance das crianças.
• Mantenha as seringas não utilizadas em sua embalagem original e armazene sob refrigeração entre 2ºC e 8º C.
• Remova a seringa do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção para que ela atinja temperatura ambiente.
• Não agite a seringa em qualquer momento.
• Não aqueça a seringa.
• Não congele a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 1: Remoção

1. Remova a seringa da embalagem segurandoa pelo meio do corpo.
   • Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para a aplicação.
   • Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.

Etapa 2: Preparação

2. Certifique-se que você tenha o seguinte:
   • A seringa preenchida de Dupixent.
   • 1 algodão com álcool*.
   • 1 pedaço de algodão ou gaze*.
   • 1 recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais pérfuro-cortantes*.

* Itens não incluídos na embalagem.

3. Olhe para o rótulo:
   • Verifique a data de vencimento.
   • Certifique-se que você está com o produto certo e a dosagem correta.

Não utilize a seringa se estiver vencida.

Etapa 3: Inspeção

4. Olhe para o medicamento através da Janela de visualização da seringa: Certifique-se que o líquido seja uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada.

Nota: Você pode observar uma bolha de ar; isso é normal.

Não utilize a seringa se o líquido estiver opaco ou turvo, ou se ele contiver partículas ou flocos visíveis.

Etapa 4: Espere 30 minutos

5. Mantenha a seringa em uma superfície plana por 30 minutos até atingir temperatura ambiente.
   • Não aqueça a seringa.
   • Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 5: Seleção

6. Selecione o local da injeção. Você pode injetar na sua coxa ou barriga (abdômen), exceto 5 centímetros ao redor do umbigo. Caso outra pessoa aplique a injeção, você pode utilizar a parte superior do braço.

Não aplique a injeção sobre pele sensível, ferida, com hematomas ou cicatrizes.

Etapa 6: Limpeza

7. Lave suas mãos.
8. Limpe o local da injeção com algodão embebido em álcool.

9. Deixe sua pele secar antes da injeção.

Não toque o local da injeção novamente, nem assopre sobre o local da injeção antes da injeção.

Etapa 7: Puxe

10. Segure a seringa pelo meio do corpo da seringa, com a agulha apontada em direção contrária a você e retire a tampa da agulha.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
    • Não toque a agulha.

11. Injete o medicamento imediatamente após a remoção da tampa da agulha.

Etapa 8: Aperte a pele

12. Aperte a pele para formar uma dobra no local da injeção, conforme demonstrado na figura.

Etapa 9: Injeção

13. Introduza a agulha completamente na dobra da pele a um ângulo de cerca de 45º.

Etapa 10: Empurre

14. Solte a dobra de pele.
15. Empurre o corpo do embolo para baixo lentamente e constantemente até o limite, até esvaziar a seringa.

Nota: Você sentirá alguma resistência. Isso é normal.

Etapa 11: Solte e Remova

16. Levante o dedão para que a agulha seja retraída para o protetor de agulha e, em seguida, remova a seringa do local da injeção.
17. Pressione levemente um pedaço de algodão ou gaze no local da injeção caso você veja sangue.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
    • Não esfregue sua pele após a injeção.

Etapa 12: Descarte

18. Descarte a Seringa e a tampa da agulha em um recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais perfuro-cortantes.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
19. Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Dupixent 300 mg Seringa Preenchida com Sistema de Segurança – Instruções de Uso

Leia as Instruções de Uso antes de usar as seringas preenchidas de Dupixent.

Não realize a auto injeção ou aplique em outra pessoa sem antes lhe mostrarem como é feita a aplicação de Dupixent. Um profissional de saúde pode mostrar como preparar e injetar a dose de Dupixent antes de você utilizar o medicamento pela primeira vez. Em adolescentes com ou maiores que 12 anos de idade, é recomendado que Dupixent seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto.

Este dispositivo é uma seringa preenchida de dose única (chamado simplesmente de ‘seringa’ nestas instruções de uso). Ele contém 300 mg de Dupixent para injeção sob a pele (injeção subcutânea).

Guarde este folheto contendo as Instruções de Uso. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para08007030014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

As partes da seringa de Dupixent são apresentadas nesta figura.

Antes do Uso

Após o Uso

Informações Importantes

É importante que você ou outra pessoa não tente administrar a injeção antes que vocês tenham recebido treinamento de um profissional de saúde.

• Leia todas as instruções atentamente antes de utilizar a seringa.
• Pergunte ao profissional de saúde com qual frequência você precisará injetar o medicamento.
• Pergunte ao profissional de saúde o modo correto de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez.
• Altere o local da injeção a cada aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.
• Não utilize a seringa se a tampa da agulha estiver ausente ou não estiver fechada.
• Não toque na haste do êmbolo até que você esteja pronto para injetar.
• Não injete através das roupas.
• Não retire qualquer bolha de ar na seringa.
• Para reduzir o risco de perfuração acidental com a agulha, cada seringa preenchida apresenta um protetor de agulha (sistema de segurança) que é automaticamente ativado para cobrir a agulha depois que você terminar de administrar a injeção.
• Não puxe de volta a haste do êmbolo em qualquer momento.
• Não reutilize a Seringa.

Como armazenar Dupixent

• Mantenha a seringa fora do alcance das crianças.
• Mantenha as seringas não utilizadas em sua embalagem original e armazene sob refrigeração entre 2ºC e 8º C.
• Remova a seringa do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção para que ela atinja temperatura ambiente.
• Não agite a seringa em qualquer momento.
• Não aqueça a seringa.
• Não congele a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 1: Remoção

1. Remova a seringa da embalagem segurandoa pelo meio do corpo.
   • Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para a aplicação.
   • Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.

Etapa 2: Preparação

2. Certifique-se que você tenha o seguinte:
   • A seringa preenchida de Dupixent.
   • 1 algodão com álcool*.
   • 1 pedaço de algodão ou gaze*.
   • 1 recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais pérfuro-cortantes*.

* Itens não incluídos na embalagem.

3. Olhe para o rótulo:
   • Verifique a data de vencimento.
   • Certifique-se que você está com o produto certo e a dosagem correta.

Não utilize a seringa se estiver vencida.

Etapa 3: Inspeção

4. Olhe para o medicamento através da Janela de visualização da seringa: Certifique-se que o líquido seja uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada.

Nota: Você pode observar uma bolha de ar; isso é normal.

Não utilize a seringa se o líquido estiver opaco ou turvo, ou se ele contiver partículas ou flocos visíveis.

Etapa 4: Espere 45 minutos

5. Mantenha a seringa em uma superfície plana por 45 minutos até atingir temperatura ambiente.
   • Não aqueça a seringa.
   • Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 5: Seleção

6. Selecione o local da injeção. Você pode injetar na sua coxa ou barriga (abdômen), exceto 5 centímetros ao redor do umbigo. Caso outra pessoa aplique a injeção, você pode utilizar a parte superior do braço.

Não aplique a injeção sobre pele sensível, ferida, com hematomas ou cicatrizes.

Etapa 6: Limpeza

7. Lave suas mãos.
8. Limpe o local da injeção com algodão embebido em álcool.

9. Deixe sua pele secar antes da injeção.

Não toque o local da injeção novamente, nem assopre sobre o local da injeção antes da injeção.

Etapa 7: Puxe

10. Segure a seringa pelo meio do corpo da seringa, com a agulha apontada em direção contrária a você e retire a tampa da agulha.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
    • Não toque a agulha.

11. Injete o medicamento imediatamente após a remoção da tampa da agulha.

Etapa 8: Aperte a pele

12. Aperte a pele para formar uma dobra no local da injeção, conforme demonstrado na figura.

Etapa 9: Injeção

13. Introduza a agulha completamente na dobra da pele a um ângulo de cerca de 45º.

Etapa 10: Empurre

14. Solte a dobra de pele.
15. Empurre o corpo do embolo para baixo lentamente e constantemente até o limite, até esvaziar a seringa.

Nota: Você sentirá alguma resistência. Isso é normal.

Etapa 11: Solte e Remova

16. Levante o dedão para que a agulha seja retraída para o protetor de agulha e, em seguida, remova a seringa do local da injeção.
17. Pressione levemente um pedaço de algodão ou gaze no local da injeção caso você veja sangue.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
    • Não esfregue sua pele após a injeção.

Etapa 12: Descarte

18. Descarte a Seringa e a tampa da agulha em um recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais perfuro-cortantes.
    • Não coloque a tampa da agulha de volta.
19. Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Posologia do Dupixent

Dupixent deve ser administrado através de injeção subcutânea.

Adultos

A dose recomendada de Dupixent em pacientes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrado uma vez a cada duas semanas.

Adolescentes

A dose recomendada de Dupixent em pacientes adolescentes de 12 a 17 anos está especificado na tabela abaixo.

Tabela 1: Dose de Dupixent para administração subcutânea em pacientes adolescentes de 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica

Dupixent pode ser usado com ou sem terapia tópica.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com dermatite atópica com menos de 12 anos não foram estabelecidas.

Idosos

Não se recomenda ajuste na dose em pacientes idosos.

Insuficiência hepática

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal severa.

Peso corpóreo

Não é recomendado ajuste de dose com base no peso corpóreo em pacientes adultos com dermatite atópica.

Para pacientes com 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica, a dose recomendada é de 200 mg (<60 kg) ou 300 mg (≥60 kg) a cada duas semanas.

Não há estudos dos efeitos de Dupixent administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Dupixent?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a o mais breve possível. Após isso, volte ao regime posológico regularmente estabelecido.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Hipersensibilidade (alergia)

Dupixent pode potencialmente causar reações adversas graves, incluindo hipersensibilidade (alergia generalizada). Você deve fica atento aos sinais destas condições alérgicas, enquanto está tomando Dupixent.

Se você detectar qualquer sinal de uma reação alérgica, pare de tomar Dupixent e informe o seu médico ou procure ajuda médica imediatamente.

Infecções helmínticas (doença parasitária causada por vermes)

Não se sabe se Dupixent influenciará a resposta imunológica (resposta de defesa do organismo) contra infecções parasitárias. Se você está com uma infecção parasitária, você deverá ser tratado antes de iniciar o tratamento com Dupixent.

Se você se infectar durante o tratamento com Dupixent e não responder ao tratamento anti-parasitário, o tratamento com Dupixent deverá ser descontinuado até que a infecção esteja curada.

Condições atópicas concomitantes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em condições alérgicas ou atópicas diferentes de dermatite atópica. Se você apresenta outras condições atópicas (por exemplo, asma) não ajuste o tratamento sem antes consultar seu médico.

Quando descontinuar o tratamento com Dupixent, considerar os possíveis efeitos em outras condições atópicas.

Conjuntivite e queratite

Você deve informar seu médico sobre qualquer novo sintoma ocular ou piora dos sintomas oculares incluindo dor ocular e alterações na visão. Se você desenvolver conjuntivite que não se resolve seguindo o tratamento padrão, você deve ser submetido a exame oftalmológico.

Gravidez e lactação

Dados disponíveis de relatos de casos e uma série de casos com uso de Dupixent em mulheres grávidas não identificaram risco de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais associado ao medicamento.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não existem dados se o dupilumabe é excretado no leite materno, e seus efeitos na criança amamentada ou seus efeitos na produção de leite. Sabe-se que a IgG humana está presente no leite humano. Os efeitos da exposição gastrointestinal local e a exposição sistêmica limitada ao dupilumabe na criança amamentada são desconhecidos. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e para a saúde da criança amamentada devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe em usar Dupixent e os potenciais eventos adversos na criança amamentada.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dupixent apresenta uma influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo- cegos, controlados com placebo (SOLO1, SOLO2 e CHRONOS) e um estudo de fase II de avaliação de doses, avaliaram a segurança de Dupixent em pacientes com dermatite atópica moderada a grave. A população do estudo tinha uma idade média de 38 anos; 41% dos pacientes eram do sexo feminino, 67% brancos, 24% asiáticos e 6% negros; em termos de condições comórbidas, 48% dos pacientes tinham asma, 49% rinite alérgica, 37% alergia alimentar e 27% apresentavam conjuntivite alérgica. Nestes 4 estudos, 1472 pacientes foram tratados com injeções subcutâneas de Dupixent, com ou sem corticosteroides tópicos concomitantes (CST).

Um total de 739 pacientes foram tratados com Dupixent durante pelo menos 1 ano no programa de desenvolvimento de dermatite atópica moderada a grave.

O estudo de SOLO1, SOLO2 e o estudo de avaliação de doses de fase II comparou a segurança da monoterapia Dupixent com o placebo até a semana 16. CHRONOS comparou a segurança de Dupixent + CST com placebo + CST até a Semana 52.

Semanas 0 a 16 (SOLO1, SOLO2, estudo de ajuste de dose fase II e CHRONOS)

Nos estudos de monoterapia com Dupixent (SOLO1, SOLO2 e estudo de dose de fase 2) até a Semana 16, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,9% nos grupos Dupixent 300 mg cada 2 semanas e placebo.

A Tabela 1 resume as reações adversas que ocorreram com uma taxa de pelo menos 1% nos grupos de Dupixent 300 mg cada 2 semanas em monoterapia e no grupo Dupixent + CST, todos com uma taxa maior do que nos respectivos grupos de comparação durante as primeiras 16 semanas de tratamento.

As reações adversas são listadas por Sistema / Órgão / Classe e as frequências estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas em ≥1% dos pacientes com dermatite atópica tratados com Dupixent em monoterapia ou Dupixent + CST até à semana 16

¹ Análise do estudo de fase II de avaliação de doses e dos estudos SOLO1 e SOLO2.
² Análise do estudo CHRONOS. Pacientes já usaram terapia CST.
³ Dupixent 600mg na semana 0, seguida de 300mg a cada 2 semanas.
⁴ O grupo de conjuntivite inclui conjuntivite, conjuntivite alérgica, conjuntivite bacteriana, conjuntivite viral, conjuntivite papilar gigante, irritação ocular e inflamação ocular.
⁵ O grupo de queratite inclui queratite, queratite ulcerativa, queratite alérgica, ceratoconjuntivite atópica e herpes simples oftalmológico.
⁶ Outro grupo de infecção por vírus herpes simplex inclui herpes simplex, herpes genital, otite externa de herpes simples e infecção por vírus herpes, mas exclui eczema herpético.

Segurança no estudo clínico CAFE

Dor de cabeça foi identificada como uma reação adversa devido à inclusão de eventos adversos do estudo CAFE no grupo de população de segurança.

Tabela 2: Reação adversa identificada de Dupixent com a inclusão do estudo CAFE no grupo de população de segurança

¹ Análise do grupo do estudos SOLO1, SOLO2, estudo de ajuste de dose de fase II, CHRONOS e CAFE.

Segurança até a Semana 52 (CHRONOS)

No estudo de Dupixent com CST concomitante (CHRONOS) até a Semana 52, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,8% no grupo Dupixent 300 mg a cada 2 semanas + CST e 7,6% no grupo placebo + CST. Dois pacientes interromperam Dupixent devido a reações adversas: dermatite atópica (1 paciente) e dermatite esfoliativa (1 paciente).

O perfil de segurança do Dupixent + CST até a Semana 52 foi geralmente consistente com o perfil de segurança observado na Semana 16.

Reações adversas específicas

Conjuntivite:

Durante o período de estudo de tratamento de 52 semanas com CST concomitante (CHRONOS), a conjuntivite foi relatada em 16% no grupo Dupixent 300 mg a cada 2 semanas + CST (20 em 100 pacientes-ano) e em 9% do grupo placebo + CST (10 em 100 pacientes -ano).

Eczema Herpeticum (infecção viral disseminada) e Herpes-Zóster (doença viral caracterizada por uma erupção cutânea dolorosa com bolhas em uma área localizada):

A taxa de eczema herpético foi semelhante nos grupos placebo e Dupixent.

O herpes-zóster foi relatado em <0,1% nos grupos com Dupixent (<1 em 100 pacientes-ano) e em <1% do grupo placebo (1 em 100 pacientes-ano) nos estudos de monoterapia de 16 semanas. No estudo clínico de Dupixent + CST de 52 semanas, o herpes-zóster foi relatado em 1% do grupo Dupixent + CST (1 em 100 pacientes -ano) e 2% do grupo placebo + CST (2 em 100 pacientes-ano).

Reações de hipersensibilidade:

Reações de hipersensibilidade foram relatadas em <1% dos pacientes tratados com Dupixent. Estes incluíam reação de doença do soro, reação semelhante à doença do soro e urticária generalizada.

Eosinófilos (um tipo de células de defesa):

Os pacientes tratados com Dupixent tiveram um aumento inicial médio maior a partir do basal na contagem de eosinófilos em comparação com pacientes tratados com placebo nos estudos de monoterapia. As contagens de eosinófilos diminuíram para perto dos níveis basais na semana 16. O aumento inicial nos eosinófilos não foi observado no teste Dupixent + CST de 52 semanas.

Nos estudos SOLO1, SOLO2 e CHRONOS, a incidência de eosinofilia emergente do tratamento (≥500 células / mcL) foi semelhante nos grupos Dupixent e placebo. Nos estudos SOLO1, SOLO2 e CHRONOS, a eosinofilia emergente do tratamento (≥5,000 células / mcL) foi relatada em <1% dos pacientes tratados com Dupixent e nenhum em pacientes tratados com placebo. Na maioria dos casos, as contagens de eosinófilos diminuíram para perto do valor basal durante o tratamento do estudo.

Imunogenicidade (capacidade de uma substância de induzir uma resposta imune):

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o dupilumabe.

A quantidade de anticorpos detectados em pacientes usando Dupixent e placebo foram geralmente baixos.

A segurança da Dupixent foi avaliada em um estudo com 250 pacientes com 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica moderada a grave (AD-1526). O perfil de segurança da Dupixent nesses pacientes até a semana 16 foi semelhante ao perfil de segurança de estudos em adultos com dermatite atópica.

A segurança a longo prazo de Dupixent foi avaliada num estudo de extensão, aberto em pacientes com idades entre 12 e 17 anos com dermatite atópica moderada a grave (AD-1434). O perfil de segurança de Dupixent em pacientes seguido até a semana 52 foi semelhante ao perfil de segurança observado na semana 16 no estudo AD-1526. O perfil de segurança a longo prazo de Dupixent observado em adolescentes foi consistente com o observado em adultos com dermatite atópica.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Dupixent 300mg

Cada seringa preenchida contém:

300mg de dupilumabe (150mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de arginina, acetato de sódio, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Dupixent 200mg

Cada seringa preenchida contém:

200mg de dupilumabe (175mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de arginina, acetato de sódio, sacarose, polisorbato 80 e água para injetáveis.

Apresentação do Dupixent

• Seringa preenchida com sistema de segurança de uso único com 2mL contendo 300mg de dupilumabe: embalagem com 2.
• Seringa preenchida com sistema de segurança de uso único com 1,14mL contendo 200mg de dupilumabe: embalagem com 2

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico (acima 12 anos).

Sinais e sintomas

Em estudos clínicos não foram identificados problemas de segurança com dose única intravenosas de até 12 mg/kg.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdose de Dupixent.

Caso ocorra uma superdose, monitore o paciente quanto aos sinais e sintomas de reações adversas e tratamento sintomático apropriado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para08007226001, se você precisar de mais orientações.

Vacinas com vírus vivos

Dupixent não foi estudado com vacinas de vírus vivo.

Vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com Dupixent.

Vacinas com vírus inativado

As respostas imunológicas à vacinação (respostas de defesa do organismo após a vacinação) foram avaliadas em um estudo no qual os pacientes com dermatite atópica foram tratados uma vez por semana por 16 semanas com 300 mg de dupilumabe. Após 12 semanas de administração de dupilumabe, os pacientes foram vacinados com vacina Tdap (tétano, difteria e coqueluche) e vacina polissacarídica meningocócica e as respostas imunológicas foram avaliadas 4 semanas depois. As respostas de anticorpos (substâncias que ajudam na defesa do organismo) tanto da vacina de tétano quanto da vacina polissacarídica meningocócica foram parecidas nos grupos de pacientes tratados com dupilumabe e placebo (grupo de pacientes que não recebeu dupilumabe). Nenhuma interação adversa entre a vacina com vírus inativado e dupilumabe foi observada no estudo.

Interações com substratos CYP450 (um dos principais sistemas enzimáticos do organismo, localizado no fígado e responsável pela metabolização de vários medicamentos)

Os efeitos de dupilumabe na farmacocinética de substratos do CYP foram avaliados em um estudo clínico de pacientes com dermatite atópica, Os dados coletados deste estudo não indicaram um efeito clinicamente relevante do dupilumabe nas atividades de CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A segurança e eficácia de Dupilumabe em monoterapia e concomitante com o uso de corticosteroides tópicos (CST) foram avaliadas em três estudos pivotais randomizados, duplo-cego, placebo-controlados (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) em 2119 pacientes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, definida pela pontuação da Avalição Geral do Investigador (IGA) ≥ 3, Índice de Gravidade do Eczema por Área (EASI) ≥ 16, e uma área de superfície corporal (BSA) mínima envolvida ≥ 10%. Os pacientes elegíveis incluídos nos três estudos apresentaram resposta prévia inadequada à medicação tópica.

Em todos os três estudos os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg a cada 2 semanas;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe no dia 1, seguido de 300 mg a cada semana);
• Placebo correspondente.

Dupilumabe foi administrado por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos. Quando necessário controle de sintomas intoleráveis permitiu-se aos pacientes receberem tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados como não respondedores.

• SOLO 1 incluiu 671 pacientes (224 em placebo, 224 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 223 com Dupilumabe em 300 mg a cada semana e um período de tratamento de 16 semanas;
• SOLO 2 incluiu 708 pacientes (236 em placebo, 233 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 239 com Dupilumabe 300 mg a cada semana) e um período de tratamento de 16 semanas;
• CHRONOS incluiu 740 pacientes (315 em placebo + CST, 106 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST, e 319 com Dupilumabe 300 mg a cada semana+ CST e um período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes receberam Dupilumabe ou placebo com o uso concomitante de CST iniciando no começo do estudo utilizando um regime posológico padrão. Os pacientes também foram permitidos a usar inibidores de calcineurina tópicos (TCI).

Objetivos

Em todos os 3 estudos pivotais, os objetivos foram a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (‘claro’ ou quase ‘claro’) com uma redução de ≥ 2 pontos em uma escala IGA de 0 – 4, e a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 75% no EASI (EASI-75) do início do estudo até a semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI (EASI-50 ou EASI-90, respectivamente), redução na coceira conforme medição pelo pico de prurido na Escala de Classificação Numérica (NRS), e porcentagem de mudança no escore de gravidade da dermatite Atópica (SCORAD) do início do estudo até a semana 16.

Objetivos secundários adicionais incluíram alteração média do início do estudo até a semana 16 das pontuações Medida de Eczema Orientada pelo Paciente (POEM), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), e Escala de Depressão e Ansiedade Hospitalar (HADS). No CHRONOS, a eficácia foi também avaliada na semana 52.

IGA reflete a avaliação geral do médico (média total do corpo) de lesões de pele de dermatite atópica (DA). EASI é uma pontuação composta (variando de 0-72) baseada na extensão e gravidade das lesões avaliadas sistematicamente para eritema, edema/produção de pápulas/endurecimento, escoriação, e liquenificação para cada região anatômica. A Escala de Classificação Numérica (NRS) de prurido é uma medida reportada pelo paciente que avalia a intensidade máxima da coceira nas 24 horas anteriores usando uma escala de pontuação 0-10 pontos (0 = sem coceira; 10 = pior coceira imaginável). O SCORAD é utilizado para avaliar a extensão e gravidade dos sinais de DA e inclui duas escalas visuais análogas para os sintomas (coceira e sono). O POEM avalia a frequência de sintomas de DA (incluindo coceira) e o impacto da DA no sono (escala variando de 0-28). A DLQI avalia a qualidade vida de relacionada à saúde em pacientes dermatológicos (escala variando de 0-30). A HADS mede sintomas de ansiedade e depressão (pontuação total variando de 0-42).

Características iniciais

Nos estudos de monoterapias (SOLO 1 e SOLO 2), em todos os grupos de tratamento, 51,6% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial (DA moderada), 48,3% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 (DA grave) e 32,4% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 33,0, a média semanal inicial do prurido na NRS foi 7,4, a média inicial da pontuação SCORAD foi 67,8, a pontuação POEM média inicial foi 20,5, a média inicial DLQI foi 15,0, e a pontuação média inicial HADS total era 13,3.

Nos estudos com CST concomitante (CHRONOS), em todos os grupos de tratamento, 53,1% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial, 46,9% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 e 33,6% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 32,5, a média semanal inicial na NRS de prurido foi 7,3, a média inicial da pontuação SCORAD era 66,4, a pontuação POEM média inicial era 20,1, a média inicial DLQI era 14,5, e a pontuação média inicial HADS total era 12,7.

Resposta clínica

Estudos monoterápicos de 16-semanas (SOLO 1 e SOLO 2).

No SOLO 1 e SOLO 2, do início até a semana 16, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma rápida melhora do prurido na NRS comparada com o placebo (definido como melhora de ≥ 4 pontos na semana 2; p<0.01) e a proporção de pacientes respondendo na NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 2). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 1 e 3 demonstram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 16.

A Figura 2 demonstra a proporção de pacientes que atingiu uma melhora > 4 pontos na NRS de prurido até a Semana 16.

A Resposta EASI-90 na semana 16 foi atingida em 7,6% dos pacientes no grupo placebo, 35,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 33,2% no grupo recebendo 300 mg Dupilumabe a cada semana respectivamente no estudo SOLO 1 e 7,2%, 30%, e 30,5% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

A Resposta EASI-50 na semana 16 foi atingida por 24,6% dos pacientes no grupo placebo, 68,8% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 61,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana respectivamente, no estudo SOLO 1 e 22%, 65,2%, e 61,1% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

Tabela 1. Resultados de Eficácia da Monoterapia de Dupilumabe na Semana 16 (FAS)

LS = quadrado mínimo; SE= erro padrão.
^aConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.
^bRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^cPacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^dUma proporção significativamente maior de pacientes cm Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,01).
^ep-valor <0,0001

Figura 1: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a in SOLO 1^b e SOLO 2^b (FAS)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 2: Proporção de pacientes com melhora ≥ 4-pontos na NRS de Prurido no SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 3: Proporção de Pacientes com EASI-75 nos Estudos SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

O efeito do tratamento nos subgrupos (peso, idade, gênero, raça, e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) nos estudos SOLO 1 e SOLO 2 foi em geral consistente com os resultados na população geral do estudo.

Estudo com CST concomitante de 52 semanas (CHRONOS)

No CHRONOS, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe 300 mg cada 2 semanas + CST atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido do início até a semana 16 e semana 52 comparada ao placebo + CST (ver tabela 2).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe + CST atingiu uma rápida melhora na NRS de prurido comparado ao placebo + CST (definido com uma melhora de ≥ 4 pontos antes da semana 2; p<0.05) e a proporção de pacientes respondendo a NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 5). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 4 e 6 demonstram a proporção de pacientes que atingiu uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 52 no estudo CHRONOS.

A Figura 5 demonstra a proporção de pacientes que alcançou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido até a semana 52.

A Resposta EASI-90 foi atingida em 15,5% dos pacientes no grupo placebo, 50,6% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 50,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente no estudo CHRONOS na semana 52.

A Resposta EASI-50 foi atingida em 29,9% dos pacientes no grupo placebo, 78,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 70,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente, no estudo CHRONOS na semana 52.

Tabela 2: Resultados de Eficácia de Dupilumabe com CST concomitantea na Semana 16 e Semana 52 no Estudo CHRONOS

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^aTodos os pacientes recebendo terapia de base com CST e pacientes que tiveram permissão de usar inibidores de calcineurina tópico.
^bO conjunto completo de análise (FAS) incluiu os pacientes randomizados. O FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.
^cRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^dOs pacientes que receberam tratamento de resgate com que tiveram dados ausentes foram considerado não respondedores.
e Uma proporção significativamente maior de pacientes com Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,05).
^fp-valor <0,0001.
^gp- valor = 0,0015.
^hp- valor = 0,0003.
ⁱp- valor = 0,0005.

Figura 4: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a do Estudo CHRONOS^b (FAS Semana 52)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística . A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 5: Proporção de Pacientes com melhora ≥ 4-na NRS de Prurido no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 6: Proporção de pacientes com EASI-75 no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (peso, idade, gênero, raça e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) no estudo CHRONOS foram, em geral, consistentes com os resultados na população geral do estudo.

Resposta clínica em pacientes não controlados adequadamente ou intolerantes à ciclosporina ou para quem o tratamento com ciclosporina foi não aconselhado (estudo CAFE)

O estudo CAFE avaliou a eficácia de Dupilumabe em comparação com o placebo durante um período de tratamento de 16 semanas, administrado com CST concomitante, em pacientes adultos com DA que não eram adequadamente controlados ou eram intolerantes à ciclosporina oral ou quando este tratamento era contraindicado ou não medicamente aconselhável.

Um total de 325 pacientes participou do estudo, com 210 pacientes expostos previamente à ciclosporina e 115 pacientes nunca foram expostos à ciclosporina porque o tratamento com ciclosporina foi clinicamente desaconselhável. A média de idade foi de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino, o índice EASI médio basal era de 33,1, o BSA médio era de 55,7, o NRS médio de prurido semanal basal foi de 6,4, o escore SCORAD médio basal foi de 67,2 e o DLQI médio basal foi de 13,8.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com EASI-75 na semana 16.

Os desfechos primários e secundários para o estudo CAFE de 16 semanas estão resumidos na tabela 3.

Tabela 3: Resultados dos desfechos primários e secundários do estudo CAFE

No subgrupo de pacientes que se assemelham à população de estudo CAFE participantes do estudo CHRONOS de 52 semanas, 69,6% dos pacientes tratados com Dupilumabe 300mg a cada duas semanas atingiram EASI-75 versus 18,0% de pacientes tratados com placebo na semana 16 e 52,4% de Dupilumabe 300 mg cada duas semanas contra 18,6% tratada com placebo na semana 52. Neste subconjunto, a alteração percentual do NRS de prurido no basal foi de -51,4% vs – 30,2% na semana 16 e -54,8% vs -30,9% na semana 52, para o Dupilumabe 300 mg cada duas semanas e grupos placebo, respectivamente.

Objetivos secundários adicionais

Em ambos os estudos monoterápicos (SOLO 1 e SOLO 2), ambos os grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 300 mg a cada semana melhoraram significativamente os sintomas reportados pelos pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas escalas totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 16 comparada ao placebo. Uma proporção significativamente maior de pacientes dos grupos recebendo Dupilumabe obteve reduções clinicamente significativas na pontuação total POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até semana 16 comparada ao grupo placebo.

Além disso, sintomas de ansiedade e depressão conforme medidos pela pontuação total HADS foram significativamente reduzidos nos grupos recebendo Dupilumabe comparados ao placebo na semana 16. Em um subgrupo de pacientes com sub-escala de pontuação ansiedade-HADS ou depressão-HADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe atingiu pontuações ansiedade-HADS e depressãoHADS < 8 na semana 16 comparada ao placebo (Ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de Desfechos secundários Adicionais da Monoterapia com Dupilumabe na Semana 16

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.

No estudo com o uso concomitante de CST (CHRONOS), 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas + CST e 300 mg de Dupilumabe a cada semana +CST melhoraram os sintomas relatados por pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas pontuações totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 52 comparada ao placebo + CST Uma proporção maior de pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST obtive reduções clinicamente significativas nas pontuações totais POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até a semana 52 comparada ao placebo + CST.

Além disso, Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST reduziram a ansiedade e depressão conforme medido pela pontuação total HADS na semana 52 comparada ao placebo + CST. Em uma análise posterior em um subgrupo de pacientes com sub-escalas de pontuações ansiedade-HADS ou depressãoHADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST alcançou pontuações de ansiedade-HADS e depressão-HADS < 8 na semana 52 comparada ao placebo + CST (Ver Tabela 5).

Tabela 5. Outros Resultados de Objetivos Secundários de Dupilumabe com CST Concomitante na Semana 16 e na Semana 52 no Estudo CHRONOS

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.
^cp-valor <0,05.

Adolescentes

A eficácia e segurança da monoterapia Dupilumabe em pacientes adolescentes foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (AD-1526) em 251 adolescentes 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica (DA) moderada a grave definida pelo Escore Global de Avaliação (IGA) do Investigador ≥3 na avaliação geral das lesões de DA em uma escala de gravidade de 0 a 4, um Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) pontuação ≥16 em uma escala de 0 a 72 e envolvimento mínimo da área de superfície corporal (BSA) de ≥10%. Os pacientes elegíveis inscritos neste estudo tiveram resposta inadequada anterior à medicação tópica.

Os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 400 mg de Dupilumabe (2 injeções de 200 mg) no 1 dia, seguida de 200 mg uma vez a cada 2 semanas, para pacientes com peso < 60 Kg ou uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg uma vez a cada duas semanas para pacientes com peso basal >60 kg;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguida de 300 mg a cada 4 semanas, independentemente do peso corporal inicial;
• Placebo correspondente de Dupilumabe foi administrada por injeção subcutânea (SC).

Se necessário para controlar os sintomas intoleráveis, os pacientes foram autorizados a receber tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores.

Neste estudo, a média de idade foi de 14,5 anos, a mediana de peso foi de 59,4 kg, 41,0% dos pacientes eram do sexo feminino, 62,5% eram brancos, 15,1% eram asiáticos e 12,0% eram negros. No geral, 92,0% dos pacientes tinham pelo menos uma condição alérgica co-mórbida; 65,6% tinham rinite alérgica, 53,6% tinham asma e 60,8% tinham alergias alimentares. No início do estudo, 46,2% dos pacientes tinham um escore IGA basal de 3 (DA moderada), 53,8% dos pacientes tinham IGA basal de 4 (DA grave), o envolvimento médio de BSA foi de 56,5% e 42,4% receberam imunossupressores sistêmicos prévios.

Também no início o escore médio do Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) foi de 35,5, a Escala Numérica de Prurido (NBS) de média semanal foi 7,6, o valor médio inicial do escore de SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) foi de 70,3, o valor médio inicial do escore de Eczema Orientado para o Paciente (POEM) foi de 21,0 e o Índice de Qualidade de Vida Dermatológica das Crianças (CDLQI) foi de 13,6.

O desfecho co-primário foi a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (“clara” ou “quase clara”) pelo menos uma melhoria de 2 pontos e a proporção de indivíduos com EASI-75 (melhora de pelo menos 75% no EASI), do período basal até a Semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com EASI-50 ou EASI-90 (melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI do início, respectivamente), redução da comichão medida pelo pico NRS de prurido, e variação percentual na escala SCORAD, desde o início até a 16ª semana. Os desfechos secundários adicionais incluíram alteração média do início até a 16ª semana nos escores do POEM e do CDLQI.

Resposta Clínica

Os resultados de estudo de eficácia na semana 16 para adolescentes com dermatite atópica estão presentes na tabela a seguir:

Tabela 6: Resultados de eficácia da Dupilumabe no Estudo de Dermatite Atópica em pacientes adolescentes (12 a 17anos) 16ª Semana (FAS)

^aFull Analysis Set (FAS) inclui todos os pacientes randomizados.
^bO respondente foi definido como um sujeito com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase limpo”) com uma redução de ≥2 pontos em uma escala IGA de 0-4.
^cOs pacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados como não respondedores (58,8% e 20,7% nos braços placebo e Dupilumabe, respectivamente.

Todos os valores de p <0,0001.

Uma maior porcentagem de pacientes randomizados para receber placebo precisou de tratamento de resgate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores sistêmicos não-esteroidais) em comparação com o grupo Dupilumabe (58,8% e 20,7%, respectivamente).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe alcançou uma rápida melhora no prurido NRS comparado ao placebo (definido como> 4 pontos de melhora tão cedo quanto a semana 4; nominal p <0,001) e a proporção de pacientes respondendo no o prurido NRS continuou a aumentar durante o período de tratamento (figura a seguir). A melhora do prurido NRS ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

Figura 7: Proporção de doentes adolescentes com melhoria ≥4 pontos na Prurido NRS no estudo AD-1526 (FAS)^a

^aNas análises primárias dos parâmetros de eficácia, os indivíduos que receberam tratamento de resgate ou com dados perdidos foram considerados não respondedores.
^bConjunto de Análise Completa (FAS) inclui todos os assuntos randomizados.

A eficácia a longo prazo da Dupilumabe em pacientes adolescentes com DA moderada a grave que participaram em ensaios clínicos anteriores de Dupilumabe foi avaliada no estudo de extensão aberto (AD-1434). Dados de eficácia deste estudo sugere que o benefício clínico fornecido na semana 16 foi sustentado até a semana 52.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 recombinante humano que inibe a sinalização da interleucina-4 e interleucina-13 ligando-se especificamente à subunidade IL-4Rα compartilhada pelos complexos de receptores IL-4 e IL-13. Dupilumabe inibe a sinalização da IL-4 através do receptor Tipo I (IL-4Rα/γc), e ambas sinalizações IL-4 e IL13 através do receptor Tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 são citocinas Tipo 2 (incluindo Th2) envolvidas na doença atópica.

Propriedades Farmacodinâmicas

Em estudos clínicos, o tratamento com Dupilumabe foi associado com uma redução, com relação ao basal, das concentrações de biomarcadores associados ao tipo 2, tais como timo e quimiocina regulada por ativação (TARC/CCL17), IgE sérica total e IgE sérica alérgeno específica. Uma redução de lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador associado com a atividade e gravidade da doença dermatite atópica, foi observada com o tratamento com Dupilumabe.

até supressão máxima e constante na Semana 12. A maioria dos pacientes tratados com Dupilumabe no Estudo CHRONOS (87,0% e 84,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente) atingiram níveis normalizados de TARC comparado com 20,0% no grupo recebendo placebo na semana 52.

A IgE total foi reduzida -74,8% e -73,9% na Semana 52 (alteração média a partir do basal) com Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com -0% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas para IgEs alérgenos específicos. Após 52 de tratamento, IgE total foi normalizada em 11,7% e 15,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com 4,4% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas com IgEs alérgenos específicas, incluindo enterotoxina A específica para S.aureus, grama,.pólen de árvore.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após dose subcutânea (SC) inicial de 600 mg ou 400 mg, o Dupilumabe atingiu um pico médio de ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 mcg/ml ou 41,8 ± 12,4 mcg/ml, respectivamente, por aproximadamente 1 semana após a dose.

As concentrações no estado de equilíbrio foram alcançadas na semana 16 após a administração de 600 mg da dose inicial e 300 mg da dose semanal (duas vezes a dosagem recomendada de frequência) ou a cada duas semans, ou 400 mg de dose inicial e 200 mg de dose a cada duas semanas. Entre os ensaios clínicos, a média ± DP no estado de equilíbrio variou de 60,3 ± 35,1 mcg / mL a 79,9 ± 41,4 mcg / mL para 300 mg administrados a cada duas semanas, de 173 ± 75,9 mcg / mL a 193 ± 77,0 mcg / mL para 300 mg administrado semanalmente e de 29,2 ± 18,7 a 36,5 ± 22,2 mg / l para 200 mg administrados a cada duas semanas.

A biodisponibilidade do Dupilumabe após a dose SC é semelhante entre pacientes com dermatite atópica e asma, variando entre 61% e 64%.

Distribuição

O volume total de distribuição estimado foi de aproximadamente 4.8±1.3 L.

Eliminação

A via metabólica do Dupilumabe não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humano IgG4, espera-se que o Dupilumabe seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas da mesma forma que o IgG endógeno.

Após a última dose em estado de equilíbrio de 300 mg uma vez a cada duas semanas, 300 mg por semana ou 200 mg a cada duas semanas de Dupilumabe, os tempos médios para a concentração de Dupilumabe reduzirem abaixo do limite inferior de detecção (<78 ng / mL) são 10-11, 13 e 9 semanas, respectivamente.

Linearidade da dose

Dupilumabe exibiu uma farmacocinética mediada pelo alvo não linear com exposições que aumentaram de uma maneira maior do que proporcional à dose. A exposição sistêmica aumentou 30 vezes quando a dose aumentou 8 vezes após uma dose única de Dupilumabe de 75 mg a 600 mg (ou seja, 0,25 vezes a 2 vezes a dose recomendada).

Peso

As concentrações mínimas de Dupilumabe foram menores em indivíduos com maior peso corporal.

Idade

Com base na análise farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração do Dupilumabe.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos ao Dupilumabe foi associado a baixas concentrações séricas de Dupilumabe. Alguns indivíduos que apresentavam títulos elevados de anticorpos também não apresentavam concentrações séricas detectáveis de Dupilumabe.

Populações especiais

Idosos

Em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, a média das concentrações mínimas de Dupilumabe no estado de equilíbrio foi de 69,4 ± 31,4 mcg / mL e 166 ± 62,3 mcg / mL, respectivamente, para o regime posológico de uma dose de 300 mg a cada duas semanas e para o regime posológico de uma dose de 300 mg uma vez por semana e 39,7 ± 21,7 mcg / mL para o regime posológico de uma dose de 200 mg administrados a cada duas semanas.

Pacientes pediátricos

Para adolescentes de 12 a 17 anos de idade, pacientes com dermatite atópica que receberam a cada duas semanas a dose com 200 mg (<60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), a concentração mínima média ± DP no estado estacionário foi de 54,5 ± 27,0 mg /L.

Insuficiência renal ou hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar os efeitos da insuficiência hepática ou renal na farmacocinética do Dupilumabe.

Estudo de interação medicamentosa

Um efeito de Dupilumabe na farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente não é esperado. Com base na análise da população, os medicamentos comumente administrados concomitantemente não tiveram efeito sobre a farmacocinética de Dupilumabe em pacientes com asma moderada a grave.

Substratos do citocromo P450

Os efeitos do Dupilumabe na farmacocinética do midazolam (metabolizado pelo CYP3A4), varfarina (metabolizada pelo CYP2C9), omeprazol (metabolizado pelo CYP2C19), metoprolol (metabolizado pelo CYP2D6) e cafeína (metabolizada pelo CYP1A2) foram avaliados em um estudo com 12 -13 pacientes com dermatite atópica (uma dose de ataque SC de 600 mg, seguida de 300 mg SC semanalmente por seis semanas). Não foram observadas alterações clinicamente significativas na AUC. O maior efeito foi observado para o metoprolol (CYP2D6) com um aumento na AUC de 29%.

Dados de segurança não clínicos

O Dupilumabe não interage adequadamente com a IL-4Rα não humana em animais normalmente utilizados em avaliações pré-clínicas de toxicologia, gravidez, lactação e fertilidade. Portanto, algumas destas avaliações foram conduzidas utilizando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα de macacos e ratos.

Farmacologia animal

O Dupilumabe se liga com alta afinidade ao IL-4Rα humana e inibe a sinalização mediada da IL-4 e a IL-13 in vitro e in vivo. A administração do Dupilumabe leva a redução da inflamação Tipo 2 (incluindo Th2) em diferentes modelos de ratos utilizando camundongos que expressam IL-4Rα humana e IL-4 humana. No modelo de inflamação ao alérgeno ácaro doméstico (HDM), o Dupilumabe reduz os níveis de IgE circulante e do IgG1 alérgeno específico, reduzindo a infiltração pulmonar dos eosinófilos, e reduzindo a metaplasia das células calciformes neste modelo de inflamação Tipo 2 (incluindo Th-2).

Toxicidade aguda

Estudos de toxicologia de dose única não foram conduzidos.

Toxicidade crônica

Não foram observadas toxicidades dose-limitantes ou órgãos alvo em estudos de toxicologia de dose repetida com duração de até 5 semanas em ratos e 6 meses em macacos cinomolgus conduzidos com anticorpos substitutos. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi atingido com a maior dose administrada nestes estudos (200 mg/kg/semana em ratos e 100 mg/kg/semana em macacos). Os níveis séricos do fármaco, atingidos com estas doses, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em ambas as espécies.

Nenhum efeito adverso foi observado em macacos utilizando anticorpos substitutos contra IL-4Rα quando administrado por via subcutânea em doses de até 100 mg/kg/semana por 26 semanas. Nenhum estudo de toxicologia juvenil foi conduzido com Dupilumabe ou qualquer de seus substitutos.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Dupilumabe. Uma avaliação das evidências disponíveis relacionadas à inibição da IL-4Rα e dados de toxicologia animal com anticorpos substituto não sugerem um aumento no risco de câncer para o Dupilumabe.

Mutagenicidade

O potencial mutagênico do Dupilumabe não foi avaliado; entretanto, não se espera que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.

Genotoxicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade foi conduzido.

Teratogenicidade

Durante o estudo de toxicologia reprodutiva conduzido em macaco, utilizando anticorpos substitutos específicos para a IL-4Rα do macaco, nenhuma anormalidade fetal foi observada com doses que saturam a IL-4Rα. A taxa geral de perda embrio-fetal durante a gestação foi de 5 de 20 (25%) em animais controle, 10 de 20 (50%) em animais tratados com 25 mg/kg/semana, e 3 de 18 (17%) em animais tratados com 100 mg/kg/semana. A exposição com doses de 25 mg/kg/semana ou mais foi no mínimo cinco vezes acima da concentração necessária para saturar os receptores de IL4Rα. A taxa de perda embrio-fetal observada em animais controle de outros estudos conduzidos em laboratório variou de 7 a 39%.

A concentração de anticorpos substitutos observados em macacos bebês no nascimento foi comparável àquela observada no soro materno, indicando que o anticorpo substituto, assim como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. Não houve efeitos adversos dos anticorpos substitutos das mães macacas que receberam doses de até 100 mg/kg/semana (a maior dose administrada). Os níveis séricos do fármaco, atingidos durante este estudo, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos em todas as doses.

Um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal aprimorado, no qual as macacas cinomolgus grávidas foram tratadas com anticorpos substitutos contra IL-4Rα, foi realizado com doses de até 100 mg/kg/semana uma vez por semana por aproximadamente 21 semanas, do dia 20 da gestação até a data do parto natural.

Não houve efeitos adversos em animais maternos e suas crias por até 6 meses pós-parto/ pós nascimento. Os níveis séricos do fármaco atingidos durante este estudo foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos.

Concentrações mensuráveis de anticorpo substituto em soro de macaco foram observados em macacos bebês, indicando que este anticorpo, tal como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) para toxicidade materna e em desenvolvimento foi considerado como sendo 100 mg/kg/semana, a maior dose administrada.

Diminuição da fertilidade

Estudos de fertilidade conduzidos em ratos machos e fêmeas usando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα demonstrou nenhuma diminuição da fertilidade. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi a dose máxima estudada, 200 mg/kg/semana administrada subcutânea.

Dupixent deve ser mantido sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. Não expor ao calor. Não agitar.

Depois de retirar a seringa preenchida de 300 mg do refrigerador, mantê-la em repouso por 45 minutos até atingir a temperatura ambiente, antes de administrar Dupixent.

Depois de retirar a seringa preenchida de 200 mg do refrigerador, mantê-la em repouso por 30 minutos até atingir a temperatura ambiente, antes de administrar Dupixent.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Dupixent é uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada, livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS183260335

Farm. Resp.:
Maurício R. Marante
CRF-SP n° 28.847

Registrado e Importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, NY 12144 – EUA

Envasado e Embalado por:
Sanofi Winthrop Industrie
Boulevard Industriel
Zone Industrielle 76580
Le Trait – França

Venda sob prescrição médica.