Opdualag 12mg/mL + 4mg/mL, caixa com 1 frasco com 20mL de solução de uso intravenoso

Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos (com 12 anos de idade ou mais) com melanoma (tipo de câncer de pele) irressecável (que não pode ser removido por cirurgia) ou metastático (que se espalhou).

Como o Opdualag funciona?

Opdualag contém a combinação de duas substâncias ativas (nivolumabe + relatlimabe) que estimulam o seu sistema imunológico a atacar e destruir as células cancerosas.

Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao relatlimabe e/ou nivolumabe ou a qualquer outro componente de Opdualag. Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia aos componentes.

Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) será administrado em um hospital ou clínica sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de câncer.

Como Opdualag é administrado em melanoma?

A dose recomendada de Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) em pacientes adultos e pediátricos com 12 anos ou mais, que pesam pelo menos 40 kg, é de 480 mg de nivolumabe e 160 mg de relatlimabe a cada 4 semanas.

• O seu médico administrará Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) por infusão na sua veia (acesso intravenoso) durante aproximadamente 30 minutos.
• Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) é geralmente administrado a cada 4 semanas até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• O seu médico decidirá a duração do seu tratamento.
• O seu médico fará exames de sangue para verificar a existência de possíveis reações adversas.

Populações especiais

População Pediátrica

A segurança e a efetividade de OPDUALAG não foram estabelecidas em pacientes pediátricos abaixo da idade de 12 anos e/ou com peso menor que 40 kg.

Idosos

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos (pacientes com 65 anos de idade ou mais).

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Antes de receber Opdualag (nivolumabe + relatlimabe), informe seu médico se você:

• Tem uma doença do sistema imunológico, como doença de Crohn, colite ulcerativa ou lupus;
• Recebeu um transplante de órgão;
• Recebeu ou irá receber um transplante de células-tronco que utiliza células-tronco de doadores (alogênico);
• Tem pneumonia ou edema nos seus pulmões (condição chamada de pneumonite);
• Tem algum comprometimento da função do fígado;
• Tem uma condição que afeta seu sistema nervoso, como miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré;
• Está grávida ou planeja engravidar. Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) pode prejudicar seu feto.

Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) pode fazer com que seu sistema imunológico ataque órgãos e tecidos normais em qualquer área do corpo e pode afetar a maneira como eles funcionam. Estes problemas podem, às vezes, se tornar graves ou podem levar ao óbito. Esses problemas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento ou mesmo após o término do seu tratamento. Você poderá apresentar mais de um desses sintomas ao mesmo tempo.

Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições abaixo:

• Inflamação nos pulmões (pneumonite) - Sinais e sintomas da pneumonite podem incluir alterações no raio-X de tórax e falta de ar.
• Inflamação do intestino (colite) que pode evoluir para sangramentos. Sinais e sintomas da colite podem incluir muco (catarro) ou sangue nas fezes, fezes de cor escura, dor ou sensibilidade na área do abdômen.
• Inflamação do fígado (hepatite) grave - Sinais e sintomas de hepatite podem incluir olhos ou pele amarelados (icterícia), dor no lado direito da área do abdômen, cansaço.
• Inflamação nos rins (nefrite) que pode evoluir para disfunção renal (mal funcionamento dos rins). Sinais e sintomas podem incluir diminuição do volume urinário, urina concentrada, etc.
• Inflamação das glândulas produtoras de hormônios (especialmente as glândulas hipófise, adrenal e tireoide) e diabetes (aumento do açúcar no sangue) que podem afetar a forma como essas glândulas trabalham. Sinais e sintomas de que a glândula não está funcionando corretamente podem incluir cansaço, dores de cabeça, alterações comportamentais, dor na área do abdômen funcionamento anormal dos intestinos e pressão arterial baixa.
• Inflamação do músculo do coração (miocardite) - Sinais ou sintomas cardíacos ou cardiopulmonares.
• Reações cutâneas - Sinais e sintomas de reações cutâneas podem incluir urticária e vermelhidão na pele. A frequência de erupção cutânea é maior quando Opdualag é administrado.
• Reação grave à infusão (administração pela veia) do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas ou se eles se agravarem. Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos. Seu médico poderá lhe dar outros medicamentos a fim de evitar complicações mais graves e reduzir seus sintomas, além de suspender a dose seguinte de Opdualag.

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo desenvolver-se semanas ou meses após a primeira dose e mesmo depois da conclusão do tratamento. Antes do tratamento, seu médico irá verificar a sua saúde geral. Você também fará exames de sangue durante o tratamento.

Também podem ocorrer problemas em outros órgãos e tecidos. Estes não são todos os sinais e sintomas de problemas do sistema imunológico que podem ocorrer com Opdualag (nivolumabe + relatlimabe). Ligue ou consulte seu médico imediatamente em caso de quaisquer sinais ou sintomas novos ou agravados, que podem incluir:

• Confusão, sonolência, problemas de memória, alterações de humor ou comportamento, rigidez de nuca, problemas de equilíbrio, formigamento ou dormência nos braços ou pernas;
• Visão dupla, visão turva, fotofobia (sensibilidade à luz), dor nos olhos, alterações na visão;
• Dor muscular persistente ou grave, fraqueza, câimbras musculares;
• Hematomas.

Informe o seu médico ou enfermeiro imediatamente se você apresentar estes sintomas durante uma infusão de Opdualag (nivolumabe + relatlimabe):

• Calafrios ou tremores;
• Coceira ou erupção;
• Rubor (vermelhidão);
• Falta de ar;
• Tontura;
• Sensação de desmaio;
• Febre;
• Dorsalgia (dor nas costas) ou cervicalgia (dor na coluna cervical).

Complicações do transplante de células-tronco que utiliza células-tronco de doadores (alogênico)

Estas complicações podem ser graves e podem levar à morte. Estas complicações podem acontecer se você se submeter a um transplante antes ou após ser tratado com Opdualag (nivolumabe + relatlimabe). Seu médico irá monitorá-lo quanto a sinais de complicações se você fizer um transplante de células-tronco alogênico.

Buscar tratamento médico imediatamente pode evitar que esses problemas se agravem.

O seu médico verificará e acompanhará esses problemas durante o tratamento com Opdualag. Seu médico poderá tratá-lo com corticosteroides ou medicamentos de reposição hormonal e também poderá adiar ou interromper completamente o tratamento com Opdualag (nivolumabe + relatlimabe), se você tiver reações adversas graves.

Gravidez e Amamentação

Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar Opdualag se estiver grávida, a menos que seu médico especificamente recomende. Os efeitos de Opdualag em mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que as substâncias ativas, nivolumabe e relatlimabe, possam prejudicar o feto.

• Você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com Opdualag e por no mínimo 5 meses após a última dose de Opdualag.
• Se engravidar enquanto estiver usando Opdualag, avise o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe seu médico se você está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento com Opdualag (nivolumabe + relatlimabe).

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com nivolumabe ou relatlimabe.

Outros tipos de Câncer

Não há estudos confirmados que confirmem que Opdualag é seguro e eficaz quando utilizado em crianças menores de 12 anos de idade ou com peso inferior a 40 kg ou para o tratamento de qualquer outro tipo de câncer.

Uso em Idosos

Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou na eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas com Opdualag. Em razão de potenciais reações adversas, como fadiga e tontura recomenda-se cautela ao dirigir ou operar máquinas.

Contém açúcar.

Como todos os medicamentos, OPDUALAG (nivolumabe + relatlimabe) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação.

OPDUALAG age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo. Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser graves.

As seguintes reações adversas têm sido relatados nos estudos clínicos de Opdualag:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), apetite diminuído, dor de cabeça, tosse, diarreia, náusea, dor abdominal, constipação, erupção cutânea, prurido (coceira), vitiligo (perda da coloração da pele), dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), fadiga e pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Infecção do trato respiratório superior, eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), tireoidite (inflamação da tireoide), hipofisite (inflamação da hipófise), peso diminuído, hiperuricemia (alto nível ou excesso de ácido úrico no sangue), hipoalbuminemia (baixo nível de albumina), desidratação, diabetes mellitus, estado de confusão, tontura, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), disgeusia (alteração no paladar), deficiência visual, olho seco, uveíte (inflamação dos olhos), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), flebite (inflamação de veia), dispneia (falta de ar), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões), congestão nasal, vômito, boca seca, colite, estomatite, disfagia (dificuldade de engolir), gastrite (inflamação da mucosa do estômago), pancreatite (inflamação no pâncreas), hepatite (inflamação do fígado), pele seca, alopecia (redução parcial ou total dos cabelos e pelos em determinada área da pele), ceratose liquenoide (doença que provoca lesões na pele), reação de fotossensibilidade, artrite (inflamação nas articulações), espasmos musculares, fraqueza muscular, insuficiência renal (mal funcionamento dos rins), proteinúria (presença de protéina na urina), edema (inchaço), doença semelhante à gripe, calafrios, troponina aumentada, gamaglutamiltransferase aumentada (aumento das enzimas do fígado), lactato desidrogenase sanguínea aumentada, lipase aumentada, amilase aumentada, reação relacionada à infusão.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Foliculite (inflamação no folículo dos pelos), encefalite (inflamação do encéfalo), anemia hemolítica, hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hipogonadismo (ovários ou os testículos não produzem quantidade suficiente de hormônio), síndrome de GuillainBarré (inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos), neurite óptica (paralisia do nervo do olho), lacrimação aumentada, hiperemia ocular (vermelhidão no olho), doença de Vogt-KoyanagiHarada (inflamação dos olhos), derrame pericárdico (acúmulo de sangue ou líquidos na membrana que envolve o coração), asma, esofagite (inflamação no esôfago), colangite (inflamação das vias biliares), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele), urticária, penfigoide, bursite, miosite (inflamação dos músculos), Síndrome de Sjogren (doença autoimune que afeta as glândulas produtoras de lágrimas e saliva, causando olho e boca seca), polimialgia reumática (doença inflamatória com endurecimento dos músculos), artrite reumatoide (doença inflamatória nas articulações), lúpus eritematoso sistêmico (doença inflamatória generalizada), nefrite, azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen), proteína C reativa aumentada, velocidade de hemossedimentação aumentada.

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais

Opdualag pode causar alterações nos resultados dos testes efetuados pelo seu médico. Estes incluem:

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
• Teste de função hepática (do fígado) anormal;
• Níveis anormais de cálcio, sódio, magnésio ou de potássio no sangue;
• Níveis anormais de enzimas pancreáticas (do pâncreas);
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue normalmente;
• Níveis anormais de açúcar no sangue.

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade (capacidade de uma substância provocar uma resposta imune, como o desenvolvimento de anticorpos anti-medicamentos) com Opdualag (nivolumabe + relatlimabe). Para mais informações, consulte o seu médico.

Opdualag pode causar outras reações adversas que não estão listadas acima. Para mais informações, consulte o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cada frasco de 20 mL contém 240 mg de nivolumabe e 80 mg de relatlimabe (cada mL contém 12 mg de nivolumabe e 4 mg de relatlimabe) e os seguintes excipientes: sacarose, ácido pentético, polissorbato 80, histidina, cloridrato de histidina monoidratado e água para injetáveis.

Não foi relatado nenhum caso de superdosagem nos estudos conduzidos com Opdualag.

Em caso de superdosagem, os sinais ou sintomas de reações adversas devem ser monitorados rigorosamente e o tratamento sintomático apropriado deve ser instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de usar Opdualag, informe o seu médico: Se você está tomando quaisquer medicamentos que enfraquecem o sistema imunológico. Medicamentos, tais como corticosteroides, podem interferir no efeito de Opdualag. No entanto, uma vez que você estiver em tratamento com Opdualag, seu médico poderá lhe dar corticosteroides para reduzir as reações adversas graves que você pode ter com Opdualag.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia de nivolumabe em combinação com relatlimabe foram avaliadas em um estudo de fases 2/3, randomizado e duplo-cego (CA224047) para o tratamento de melanoma metastático ou irressecável não tratado anteriormente. O estudo incluiu pacientes que apresentavam uma pontuação de capacidade funcional do ECOG de 0 ou 1 e melanoma em estádio III (irressecável) ou estádio IV histologicamente confirmado, de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC), versão 8.

Foi permitido que os pacientes tivessem recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para melanoma (foi permitida terapia anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou direcionada a BRAF-MEK, contanto que houvesse pelo menos 6 meses entre a última dose da terapia e a data da recorrência; foi permitida terapia com interferon, contanto que a última dose tivesse ocorrido pelo menos 6 semanas antes da randomização). Pacientes com doença autoimune ativa, condições médicas com necessidade de tratamento sistêmico com corticosteroides ou medicações imunossupressoras em doses moderadas ou altas, melanoma uveal e metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas ou não tratadas foram excluídos do estudo.

No total, 714 pacientes foram randomizados para receber nivolumabe + relatlimabe (n = 355) ou nivolumabe (n = 359). Os pacientes no braço de nivolumabe + relatlimabe receberam 160 mg de relatlimabe/480 mg de nivolumabe ao longo de 60 minutos a cada 4 semanas. Os pacientes no braço de nivolumabe receberam 480 mg de nivolumabe a cada 4 semanas. A randomização foi estratificada por expressão tumoral de PD-L1 (> 1% vs. < 1), usando o teste PD-L1 IHC 28-8 pharmDx de IHC [imuno-histoquímica] para PD-L1, e de LAG-3 (> 1% vs. < 1), conforme determinada por um ensaio de IHC para LAG-3 analiticamente validado, status de mutação V600 em BRAF e estádio M, de acordo com o sistema de estadiamento do AJCC, versão 8 (M0/M1 qualquer [0] vs. M1 qualquer [1]).Os pacientes foram tratados com OPDUALAG até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As avaliações tumorais, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram conduzidas 12 semanas após a randomização e continuaram a cada 8 semanas até 52 semanas e, depois, a cada 12 semanas até a progressão da doença ou a descontinuação do tratamento, o que ocorresse antes. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão determinada por Revisão Central Independente Cega (BICR). Os desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida global (SG) e a taxa de resposta global (ORR) por BICR. Em uma análise préespecificada no momento da análise primária da sobrevida livre de progressão (SLP), os dados de SG não estavam maduros.

As características da linha basal foram equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era de 63 anos (faixa: 20-94), 58% eram homens e 97% eram caucasianos. A capacidade funcional do ECOG da linha basal era de 0 (67%) ou 1 (33%). A maioria dos pacientes apresentava doença em estádio IV do AJCC (92%); 38,9% apresentavam doença em M1c, 2,4% apresentavam doença em M1d, 36% apresentavam um nível de lactato desidrogenase (LDH) da linha basal acima do que o limite superior normal (LSN) na entrada no estudo. Trinta e nove por cento dos pacientes apresentavam melanoma positivo para mutação em BRAF.

A duração mediana do tratamento foi de 5,6 meses (faixa: 0 - 31,5 meses) em pacientes tratados com nivolumabe + relatlimabe e de 4,9 meses (faixa: 0-32,2 meses) em pacientes tratados com nivolumabe.

Na análise primária com um acompanhamento mediano de 13,21 meses (faixa: 0-33,1 meses), uma melhora estatisticamente significativa na SLP foi observada, com uma SLP mediana de 10,12 meses no grupo de relatlimabe em combinação com nivolumabe, em comparação a 4,63 meses no grupo de nivolumabe em monoterapia (HR = 0,75, IC de 95%: 0,62, 0,92; p = 0,0055).

As curvas de Kaplan-Meier para a SLP são mostradas na Figura 1. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia (CA224047)

^a Avaliada por BICR.
^b Com base no modelo de riscos proporcionais estratificado.
^c Com base no teste de log-rank estratificado.
^d Estimativa de Kaplan-Meier.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (CA224047)

A análise primária da SLP considerou a terapia subsequente ao realizar a censura na última avaliação tumoral avaliável na data da terapia subsequente ou antes dessa data. Uma análise secundária da SLP, independentemente da terapia subsequente, foi consistente com a análise primária da SLP.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

LAG-3 é um receptor de células T que se conecta aos seus ligantes, como as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade Classe II e regula uma via imunológica inibitória que inibe a proliferação, a função efetora e a produção de citocinas pelas células T, assim como o desenvolvimento das células T de memória. O relatlimabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga ao receptor LAG-3 e libera a inibição da resposta imune mediada por LAG-3, bloqueando sua interação com ligantes. O relatlimabe exibe atividade funcional in vitro na restauração da função efetora de células T esgotadas, promovendo a sinalização de citocinas e, em última análise, uma resposta antitumoral.

A ligação dos ligantes de PD-1, PD-L1 e PD-L2, ao receptor de PD-1 encontrado nas células T, inibe a proliferação de células T e a produção de citocinas. A regulação positiva de ligantes de PD-1 ocorre em alguns tumores e a sinalização por meio dessa via pode contribuir para a inibição da vigilância imune de células T ativas de tumores. O nivolumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga ao receptor PD-1 e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2, liberando a inibição mediada pela via PD-1 da resposta imune, incluindo a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor de camundongo singênico, o bloqueio da atividade de PD-1 resultou na diminuição do crescimento do tumor.

LAG-3 e PD-1 são duas vias distintas de checkpoint imunológico inibitórios e agem sinergicamente nas células T efetoras, levando ao desenvolvimento da exaustão de células T e comprometimento da sua função citotóxica. A inibição mediada por relatlimabe (anti-LAG-3) e nivolumabe (anti-PD-1), combinados, permitem a ativação de células T, restaurando a função efetora de células T esgotadas. O efeito da combinação é maior do que qualquer um dos anticorpos isoladamente, melhorando a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor murino singênico, o bloqueio de LAG-3 potencializou a atividade antitumoral do bloqueio de PD-1, inibindo o crescimento e promovendo a regressão do tumor.

Propriedades Farmacodinâmicas

Alterações Farmacodinâmicas no Interferon-γ (IFNγ)

No estudo RELATIVITY-047, o nível de IFNγ no sangue aumentou após a administração de nivolumabe + relatlimabe ou nivolumabe. O aumento dos níveis de IFNγ foi maior no braço de nivolumabe + relatlimabe (aumentos medianos em relação ao período basal de 105,6% e 108,0% no vale após a primeira e segunda doses, respectivamente) do que no braço de nivolumabe (aumentos medianos de 56,3% e 50,7% no vale após a primeira e segunda doses, respectivamente). Esses dados corroboram com a ativação de células T e da produção de IFNγ aumentadas por nivolumabe + relatlimabe.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) do relatlimabe após a administração de nivolumabe + relatlimabe foi caracterizada em pacientes com vários cânceres que receberam doses de relatlimabe de 20 a 800 mg a cada 2 semanas e de 160 a 1440 mg a cada 4 semanas, na forma de monoterapia ou em combinação com doses de nivolumabe de 80 ou 240 mg a cada 2 semanas ou de 480 mg a cada 4 semanas.

As concentrações de relatlimabe em estado de equilíbrio foram alcançadas em 16 semanas com um regime a cada 4 semanas e o acúmulo sistêmico foi de 1,9 vezes. A concentração média (C_avg) de relatlimabe após a primeira dose aumentou proporcionalmente à dose com doses ≥ 160 mg a cada 4 semanas.

Tabela 2: Média Geométrica (CV%) das Exposições em Estado de Equilíbrio de Relatlimabe e Nivolumabe Após a Combinação de Dose Fixa de 160 mg de Relatlimabe e 480 mg de Nivolumabe a Cada 4 Semanas

No CA224047, a C_min média geométrica de nivolumabe em estado de equilíbrio no braço de OPDUALAG foi semelhante àquela no braço de nivolumabe, com uma razão de médias geométricas de 0,931 (IC de 95%: 0,855-1,013).

Distribuição

O valor médio geométrico (CV%) para o volume de distribuição do relatlimabe em estado de equilíbrio é de 6,65 L (19,8%) e do nivolumabe é de 6,65 L (19,2%).

Eliminação

O clearance do relatlimabe é 9,7% menor [média geométrica (CV%), 5,48 mL/h (41,3%)] em estado de equilíbrio do que aquele após a primeira dose [6,06 mL/h (38,9%)]. Após a administração de OPDUALAG (480 mg de nivolumabe e 160 mg de relatlimabe administrados a cada quatro semanas), prevê-se que aproximadamente 97% da concentração máxima em estado de equilíbrio de relatlimabe sejam eliminados com uma média geométrica (CV%) de 68,6 dias (35,7%).

O clearance do nivolumabe é 21,1% menor [média geométrica (CV%), 7,57 mL/h (40,1%)] em estado de equilíbrio do que aquele após a primeira dose [9,59 mL/h (40,3%)] e a meia-vida terminal (t1/2) é de 26,5 dias (36,4%).

Populações Especiais

Os seguintes fatores não tiveram nenhum efeito clinicamente importante sobre o CL do relatlimabe e do nivolumabe: idade (faixa: 17 a 92 anos), sexo ou raça.

Insuficiência Renal

O efeito da insuficiência renal sobre o clearance do nivolumabe e do relatlimabe foi avaliado por uma análise farmacocinética (PK) da população em pacientes com insuficiência renal leve* ou moderada* em comparação a pacientes com função renal normal*. Não foi constatada nenhuma diferença clinicamente importante no clearance do relatlimabe ou do nivolumabe entre pacientes com insuficiência renal e pacientes com função renal normal. Os dados de pacientes com insuficiência renal grave* são limitados demais para que se chegue a conclusões a respeito dessa população.

* Definições:

• Normal: TFG [taxa de filtração glomerular] de ≥ 90 mL/min/1,73 m².
• Leve: TFG de < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m².
• Moderado: TFG de < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m².
• Grave: TFG de < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m².

Insuficiência Hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre o clearance do nivolumabe e do relatlimabe foi avaliado por análise da farmacocinética (PK) da população em pacientes com insuficiência hepática leve* ou moderada* em comparação a pacientes com função hepática normal*. Não foi constatada nenhuma diferença clinicamente importante no clearance do nivolumabe ou do relatlimabe entre pacientes com insuficiência hepática e pacientes com função hepática normal. Os dados de pacientes com insuficiência hepática severa* são limitados demais para que se chegue a conclusões a respeito dessa população.

*De acordo com os critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute:

• Normal: bilirrubina total e AST (aspartato aminotransferase) de ≤ limite superior de normalidade (LSN).
• Leve: bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 vezes o LSN ou AST de > LSN.
• Moderado: bilirrubina total de > 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST.
• Grave: bilirrubina total de > 3 vezes o LSN e qualquer AST.

Toxicologia Animal

Relatlimabe

Não há nenhum dado disponível em animais em relação ao efeito do relatlimabe sobre a gestação e a reprodução. No entanto, os efeitos de anticorpos anti-LAG-3 murinos foram avaliados em camundongos usando modelos de criações singênicas e alogênicas. Os anticorpos anti-LAG-3 foram bem tolerados quando administrados com início no dia de gestação 6 com níveis de exposição até aproximadamente 13 vezes mais altos do que aqueles observados para o relatlimabe com a dose clínica de 160 mg (com base na AUC), sem quaisquer efeitos maternos ou no desenvolvimento em criações singênicas ou alogênicas. Os efeitos do relatlimabe sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram avaliados; no entanto, com base no mecanismo de ação, o bloqueio do LAG-3 com o relatlimabe pode apresentar um efeito negativo semelhante àquele do nivolumabe sobre a gestação. Não houve nenhum estudo de fertilidade realizado com o relatlimabe.

Nivolumabe

O bloqueio da via PD-1/PD-L1 mostrou, em modelos murinos de gestação, interromper a tolerância ao feto e aumentar a perda fetal. Os efeitos do nivolumabe sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram avaliados em macacos que receberam nivolumabe duas vezes por semana desde o início da organogênese no primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição 8 ou 35 vezes mais altos do que aqueles observados com a dose clínica de 3 mg/kg de nivolumabe (com base na AUC). Houve um aumento dependente da dose em perdas fetais e mortalidade neonatal aumentada com início no terceiro trimestre.

A prole restante de fêmeas tratadas com nivolumabe sobreviveu até o sacrifício programado, sem quaisquer sinais clínicos, alterações no desenvolvimento normal, efeitos sobre os pesos dos órgãos ou alterações de patologia macroscópica e microscópica relacionados ao tratamento. Os resultados para os índices de crescimento, bem como para parâmetros teratogênicos, neurocomportamentais, imunológicos e de patologia clínica, durante todo o período pós-natal de 6 meses foram comparáveis àqueles do grupo de controle. No entanto, com base no seu mecanismo de ação, a exposição fetal ao nivolumabe e, semelhantemente, ao relatlimabe pode aumentar o risco de desenvolvimento de distúrbios relacionados ao sistema imunológico ou de alteração da resposta imunológica normal, sendo que distúrbios relacionados ao sistema imunológico foram relatados em camundongos com deficiência [knockout] de PD-1 e PD-1/LAG-3. Estudos de fertilidade não foram realizados com o nivolumabe.

Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) deve ser armazenado em geladeira (2ºC e 8ºC) sob proteção da luz em sua embalagem original até o seu uso. Não congelar. Não agitar.

Uma vez aberto, o medicamento deve ser preparado para infusão imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, proteger da luz e armazenar em geladeira (2ºC a 8ºC) por não mais que 24 horas.

Propriedades organolépticas e físicas

Opdualag (nivolumabe + relatlimabe) é um líquido estéril, livre de conservantes, não pirogênico, límpido a opalescente e incolor a discretamente amarelo para infusão intravenosa que pode conter (poucas) partículas leves.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro: 1.0180. 0414

Produzido por:
Catalent Indiana LLC
Bloomington, EUA

Importado e Registrado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.
São Paulo - SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Venda sob prescrição.