Lucentis 10mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 0,23mL de solução intraocular + 1 seringa + 1 agulha + 1 filtro para injeção

Lucentis^® é usado para tratar lesões da retina (parte de trás do olho sensível à luz) causada pelo vazamento e crescimento anormal dos vasos sanguíneos em doenças que podem provocar diminuição da visão como:

• Forma úmida da degeneração macular relacionada à idade (DMRI);
• Neovascularização coroidal (NVC);
• Edema macular diabético (EMD);
• Edema devido ao bloqueio das veias da retina (OVR), no qual fluidos acumulam-se na parte de trás dos olhos.

Como o Lucentis funciona?

Lucentis^® é uma solução administrada pelo seu oftalmologista (médico dos olhos) como uma injeção no olho sob anestésico local. Contém a substância ativa ranibizumabe, que é uma parte de um anticorpo. Anticorpos são proteínas que reconhecem e ligam-se especificamente a outras proteínas únicas do corpo. O ranibizumabe liga-se seletivamente a uma proteína chamada fator de crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A), que está presente na retina (parte de trás do olho sensível à luz). O ranibizumabe reduz ambos, o crescimento e o vazamento de novos vasos no olho, processos anormais que contribuem para diversas doenças oculares que podem provocar diminuição da visão.

Você não deve usar Lucentis^®:

• Se você é alérgico (hipersensível) ao ranibizumabe ou a qualquer um dos outros componentes do Lucentis^® listados no começo desta bula;
• Se você tiver uma infecção ou suspeita de infecção no olho ou ao redor do olho;
• Se você sofrer dor ou vermelhidão no seu olho.

Se caso alguma dessas condições acima se aplicam a você, fale com seu médico. Você não deve receber Lucentis^®.

Se você já teve reação alérgica grave (hipersensibilidade), fale com seu médico antes de receber Lucentis^®. Se você acha que pode ser alérgico, pergunte ao seu médico.

Lucentis^® será administrado pelo seu oftalmologista.

Lucentis^® deve ser aplicado em hospitais, clínicas oftalmológicas especializadas ou salas de cirurgia ambulatoriais com o adequado acompanhamento do paciente, sendo que a aplicação do medicamento fica restrita somente a profissionais habilitados.

Siga as orientações do seu médico cuidadosamente.

Como Lucentis^® é administrado?

Lucentis^® é administrado como uma injeção dentro do olho. Antes da injeção, será colocado um colírio para anestesiar o seu olho. Antes da injeção, você também será tratado com um colírio que pode matar os germes no olho e na pele ao redor do olho.

Quanto de Lucentis^® é administrado?

Lucentis^® é injetado no seu olho como aplicação única. A dose usual é de 0,05 mL (mililitros) (que contém 0,5 mg de princípio ativo). O intervalo entre duas doses injetadas no mesmo olho não deve ser menor do que um mês.

O tratamento é iniciado com uma injeção de Lucentis^® por mês. O seu médico irá monitorar as condições do seu olho.

Dependendo de como você responder ao tratamento, o seu médico irá decidir se e quando você precisará receber a próxima injeção de Lucentis^®. Alguns pacientes podem apenas necessitar de uma injeção durante os primeiros 12 meses, outros pacientes podem necessitar de tratamento mais frequente, incluindo uma injeção mensal.

Quando Lucentis^® é administrado?

Seu médico determinará quando Lucentis^® será administrado.

Por quanto tempo Lucentis^® será administrado?

Seu médico decidirá por quanto tempo você receberá o tratamento com Lucentis^®.

Se você parar de usar Lucentis^®

Se você está considerando parar o tratamento com Lucentis^®, primeiro solicite orientações ao seu médico. Se você tiver quaisquer perguntas adicionais sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Lucentis?

Se você perder um tratamento com Lucentis^® entre em contato com seu médico assim que possível. Seu médico decidirá quando você receberá a sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções do seu médico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Lucentis^®:

Informe ao seu médico se você já teve um acidente vascular cerebral ou apresentou sinais de curta duração de acidente vascular cerebral (fraqueza ou paralisia dos membros ou face, dificuldade em falar ou entender). Esta informação será considerada para avaliar se Lucentis^® é o tratamento adequado para você.

Se algum destes se aplicar a você, informe ao seu médico antes de receber Lucentis^®:

Após uma injeção no olho pode, algumas vezes, ocorrer uma infecção grave ou distúrbio no olho. Informe ao seu médico imediatamente se você desenvolveu sinais de uma possível infecção no olho como vermelhidão do olho, dor no olho, sensibilidade à luz e/ou alterações na visão. Em alguns pacientes, a pressão do olho pode aumentar por um curto período logo após a injeção. Também houveram relatos de aumento de longa duração da pressão ocular. Isso é algo que você pode não notar, portanto, o seu médico deve fazer o monitoramento após cada injeção.

Se você notar qualquer alteração depois de ter recebido Lucentis^®, informe ao seu médico imediatamente.

Gravidez e lactação

Recomenda-se não engravidar até, pelo menos, três meses depois de terminar o tratamento com Lucentis^®. Informe ao seu médico se você está grávida antes de iniciar o tratamento com Lucentis^®, se engravidou durante o tratamento com Lucentis^® ou se está planejando ficar grávida em breve.

Seu médico irá conversar com você sobre os riscos potenciais da administração de Lucentis^® durante a gravidez. Seu médico irá aconselhá-la sobre métodos de contracepção durante o tratamento com Lucentis^®.

Você não deve amamentar enquanto estiver sob tratamento com Lucentis^®. Informe ao médico se você estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Idosos (com mais de 65 anos)

Lucentis^® pode ser administrado a idosos sem ajustar a dose.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

O uso de Lucentis^® em crianças e adolescentes não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Após o tratamento com Lucentis^® você pode ter alguns problemas de visão a curto prazo. Se isto ocorrer, você não deve dirigir veículos e/ou operar máquinas até que esses problemas da visão desapareçam.

Assim como qualquer medicamento, pacientes tratados com Lucentis^® podem experimentar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves e necessitam de atenção médica imediata:

• Sinais de inflamação ou infecção no olho como vermelhidão do olho, dor no olho, sensibilidade à luz e/ou alterações na visão.
• Ver flashes de luz com moscas volantes (vendo pontos ou teias de aranha), progredindo para uma perda de visão ou visão borrada.
• Sinais de derrame, como fraqueza ou paralisia dos membros ou face, dificuldade em falar ou entender. Se você apresentar qualquer um destes sinais, procure o hospital mais próximo, pois cuidados médicos serão necessários imediatamente.

Se você apresentar algum destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

As seguintes reações adversas no olho são muito comuns:

Estas reações adversas podem afetar mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento:

Inflamação do olho, sangramento do olho, alteração visual, dor no olho, visão de pontos ou teias de aranha (moscas volantes), vermelhidão nos olhos, irritação do olho, sensação de ter cisco no olho, aumento da produção de lágrimas, inflamação ou infecção nas bordas do olho, olho seco, vermelhidão ou coceira do olho. Foi também observado, de forma muito comum, o aumento da pressão dentro do olho.

Se alguma destas reações te afetar gravemente, informe ao seu médico.

As seguintes reações adversas no olho são comuns:

Estas reações adversas podem afetar entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento:

Visão de flashes de luz com moscas volantes e sombras progredindo para uma perda de visão, diminuição da nitidez da visão, inchaço de uma parte do olho (úvea, córnea), catarata, arranhões na córnea (parte da frente do olho), sangramento no olho ou local da injeção, pus no olho com coceira, vermelhidão e inchaço (conjuntivite), sensibilidade à luz, desconforto do olho, inchaço da pálpebra, dor na pálpebra, visão borrada e inflamação da córnea.

Se alguma destas reações te afetar gravemente, informe ao seu médico.

As seguintes reações adversas no olho são incomuns:

Estas reações adversas podem afetar entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento:

Cegueira, bolsa de pus no olho, dor ou irritação no local de injeção, sensação estranha no olho, irritação da pálpebra, acúmulo de sangue na parte da frente do olho, infecção ou inflamação no interior do olho.

Se alguma destas reações te afetar gravemente, informe ao seu médico imediatamente.

Outras reações adversas não visuais

Dor de garganta, congestão nasal, corrimento nasal, dor de cabeça e dor na articulação são muito comuns. Acidente vascular cerebral, gripe, infecção do trato urinário (bexiga), baixo nível de glóbulos vermelhos (você pode apresentar cansaço, falta de ar, tonturas e pele pálida), ansiedade, tosse, náusea, reações alérgicas (rash, urticária, coceira, vermelhidão da pele) são comuns.

Se alguma destas reações te afetar gravemente, informe ao seu médico.

Se você notar alguma reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma Nova Indicação Terapêutica no País e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cada frasco-ampola contém:

2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução.

Excipientes: alfa, alfa-trealose di-hidratada, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, polissorbato 20, água para injetáveis.

Apresentação do Lucentis

• Lucentis^® 10 mg/mL de solução para injeção – embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução e uma agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco.
• Lucentis^® 10 mg/mL de solução para injeção – embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução, uma agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco, uma agulha para injeção intravítrea e uma seringa para retirada do conteúdo do frasco e para injeção intravítrea.

Via intravítrea.

Uso adulto.

Casos de superdose acidental foram relatados nos estudos clínicos da forma úmida da DMRI e após a comercialização. As reações adversas mais frequentemente associadas com estes casos relatados foram aumento da pressão intraocular e dor no olho. Se ocorrer superdose, a pressão intraocular deve ser monitorada e tratada, caso seja considerado necessário pelo médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Tomando outros medicamentos

Informe ao seu médico se você está tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos comprados sem receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Tratamento da forma úmida da DMRI

Na forma úmida da DMRI, a segurança e a eficácia clínica de Ranibizumabe (substância ativa) foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-mascarados, controlados com injeções ativas ou simuladas*, em pacientes com DMRI neovascular. Um total de 1.323 pacientes (879 ativos e 444 controles) foram incluídos nesses estudos.

Estudo FVF2598g (MARINA) e estudo FVF2587g (ANCHOR)

Nos 24 meses do estudo FVF2598g (MARINA)1,3, pacientes com NVC minimamente clássica ou oculta sem componente clássico receberam injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas. Um total de 716 pacientes foram incluídos neste estudo (injeções simuladas, 238; Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg, 238; Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg, 240).

Nos 24 meses do estudo FVF2587g (ANCHOR)2, pacientes com lesões NVC predominantemente clássicas receberam:

1. Injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg e TFD simuladas;
2. Injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg e TFD simuladas;
3. Injeções intravítreas simuladas e TFD ativa com verteporfina. TFD com verteporfina ou simulada foram aplicadas com a injeção inicial de Ranibizumabe (substância ativa) (ou simulada) e a cada 3 meses se a angiografia com fluoresceína mostrasse persistência ou recorrência de vazamento vascular. Um total de 423 pacientes foram incluídos nesse estudo (Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg, 140; Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg, 140, TFD com verteporfina, 143).

*O procedimento controle de injeção simulada de Ranibizumabe (substância ativa) envolve a anestesia do olho de forma idêntica à injeção intravítrea de Ranibizumabe (substância ativa). A ponta de uma seringa sem agulha é então pressionada contra a conjuntiva e o êmbolo da seringa sem agulha é empurrado.

Os principais resultados estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 e Figura 1.

Pacientes no grupo tratado com Ranibizumabe (substância ativa) tiveram, em média, crescimento observável mínimo da lesão NVC. No mês 12 a alteração média na área total da lesão NVC foi de 0,1 a 0,3 AD para o Ranibizumabe (substância ativa) versus 2,3 a 2,6 AD para os braços controle.

Os resultados de ambos estudos indicaram que o tratamento continuado com Ranibizumabe (substância ativa) pode ser um benefício também em pacientes que perderam ≥ 15 letras da melhor acuidade visual corrigida (MAVC) no primeiro ano de tratamento.

Em ambos os estudos MARINA e ANCHOR, a melhora na acuidade visual observada com Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg em 12 meses foi acompanhada por benefícios relatados por pacientes, medidos pelas pontuações do Questionário da Função Visual do Instituto Nacional do Olho (VFQ-25). As diferenças entre Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg e os dois grupos controle foram avaliadas com valores “p” variando de 0,009 a < 0,0001.

Estudo FVF3192g (PIER)

O estudo FVF3192g (PIER)4, 8 foi um estudo de dois anos, controlado com injeções simuladas, duplo-mascarado, randomizado desenhado para avaliar a segurança e a eficácia de Ranibizumabe (substância ativa) em 184 pacientes com DMRI neovascular (com ou sem componente clássico de NVC).

Os pacientes receberam injeções intravítreas de Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas uma vez ao mês por 3 doses consecutivas, seguidas por uma dose administrada uma vez a cada 3 meses. A partir do mês 14 do estudo, os pacientes tratados com injeções simuladas foram realocados para começar a receber Ranibizumabe (substância ativa) e a partir do mês 19, tratamentos mais frequentes foram possíveis. Pacientes tratados com Ranibizumabe (substância ativa) no PIER receberam uma média de 10 tratamentos durante o estudo.

O indicador primário de eficácia foi a alteração média na acuidade visual no mês 12 comparado com o início. Em média, após um aumento inicial na acuidade visual (seguida de doses mensais), pacientes que receberam uma dose a cada três meses com Ranibizumabe (substância ativa) perderam acuidade visual, retornando ao basal no mês 12 e este efeito foi mantido na maioria dos pacientes tratados com Ranibizumabe (substância ativa) (82%) no mês 24.

Dados de um número limitado de indivíduos que foram realocados para receber Ranibizumabe (substância ativa) após mais de um ano de tratamento com injeções simuladas sugerem que o início precoce do tratamento pode estar associado a uma melhor preservação da acuidade visual.

Estudo FVF3689g (SAILOR)

O estudo FVF3689g (SAILOR) foi um estudo multicêntrico de um ano, fase IIIb, monocego, em pacientes não tratados e tratados previamente com neovascularização coloidal secundária para DMRI. O objetivo primário do estudo foi estimar a incidência de reações adversas sérias oculares e não-oculares em pacientes tratados por 12 meses. Dois mil trezentos e setenta e oito pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma injeção intravítrea de Ranibizumabe (substância ativa) de 0,3 mg ou 0,5 mg todo mês por três meses consecutivos seguido por um retratamento se necessário, não mais que uma vez por mês.

Em resumo, nenhum desequilíbrio entre os dois grupos de dose foi observado na frequência de reações adversas oculares e não-oculares. Houve uma tendência estatisticamente não significativa em relação a maiores taxas de acidente vascular cerebral no grupo de 0,5 mg comparado ao grupo de 0,3 mg. Os respectivos 95% dos ICs para a taxa de acidente vascular cerebral total foram aumentados (0,3% para 1,3% para o grupo de 0,3 mg vs 0,7% para 2,0% para o grupo de 0,5 mg).

O número de acidentes vasculares cerebrais foi pequeno em ambos os grupos de doses, e não há evidências suficientes para concluir (ou excluir) que existe uma diferença real nas taxas de acidente vascular cerebral entre os dois grupos de tratamento9. A diferença das taxas de acidente vascular cerebral pode ser maior em pacientes com fator de risco conhecido para acidente vascular cerebral, incluindo histórico anterior de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.

Tratamento de deficiência visual devido ao EMD

A eficácia e segurança do Ranibizumabe (substância ativa) foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-mascarados, controlado por simulado ou ativo com duração de 12 meses em pacientes com deficiência visual devido a edema macular diabético. Um total de 496 pacientes (336 ativos e 160 controle) foram incluídos nestes estudos, a maioria tinha diabetes tipo II, 28 pacientes tratados com Ranibizumabe (substância ativa) tinham diabetes tipo I.

Estudo D2301 (RESTORE)

No estudo D2301 (RESTORE), um total de 345 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular foram randomizados para receber tanto injeção intravítrea inicial de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser simulada (n = 116), Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg e fotocoagulação a laser combinados (n = 118), ou injeção simulada e fotocoagulação a laser (n = 111).

O tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuado até que a acuidade visual estivesse estável por pelo menos três avaliações mensais consecutivas. O tratamento foi reiniciado, quando houve uma redução da MAVC, devido à progressão do EMD. A fotocoagulação a laser foi aplicada no início no mesmo dia, pelo menos 30 minutos antes da injeção de Ranibizumabe (substância ativa) e, em seguida, conforme necessário com base em critérios do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética (ETDRS).

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 3 e Figura 2.

Estudo D2301E1 (Extensão do RESTORE)

O estudo de extensão D2301E1 (Extensão do RESTORE) foi um estudo aberto, multicêntrico, de 24 meses de extensão. Duzentos e quarenta pacientes que completaram o estudo principal de 12 meses entraram no estudo de extensão e foram tratados com Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg pro re nata (PRN) no mesmo olho que foi selecionado como o olho do estudo no estudo principal. O tratamento foi administrado mensalmente devido à uma redução de acuidade visual por EMD até que a MAVC tenha se mantido estável. Além disso, o tratamento a laser foi administrado, se considerado necessário pelo investigador, e com base nas diretrizes do ETDRS.

Em média, 6,4 injeções de Ranibizumabe (substância ativa) foram administradas por paciente no período de extensão de 24 meses em pacientes que foram tratados com Ranibizumabe (substância ativa) no estudo principal. Dos 74 pacientes do estudo principal de tratamento a laser, 59 (79%) dos pacientes receberam Ranibizumabe (substância ativa), em algum momento durante a fase de extensão. Em média, esses 59 pacientes receberam 8,1 injeções de Ranibizumabe (substância ativa) por paciente ao longo dos 24 meses do estudo de extensão. As proporções de pacientes que não necessitaram de qualquer tratamento de Ranibizumabe (substância ativa) durante a fase de extensão foram 19%, 25% e 20% antes de Ranibizumabe (substância ativa), antes de Ranibizumabe (substância ativa) + laser, e antes do grupo de laser, respectivamente.

As principais medidas do desfecho estão resumidas na Tabela 4

Pontuações VFQ-25 em pacientes que foram previamente tratados com Ranibizumabe (substância ativa) PRN no estudo principal estabilizaram-se durante a fase de extensão. Aqueles tratados com laser no grupo controle do estudo principal, e que então trocaram o tratamento para PRN Ranibizumabe (substância ativa) na fase de extensão, demonstraram uma melhoria nas pontuações VFQ-25.

O perfil de segurança a longo prazo de Ranibizumabe (substância ativa) observado neste estudo de extensão de 24 meses é consistente com o perfil de segurança conhecido de Ranibizumabe (substância ativa).

Estudo D2201 (RESOLVE)

No estudo D2201 (RESOLVE), um total de 151 pacientes com acometimento macular central causando deficiência visual foram tratados com Ranibizumabe (substância ativa) (6 mg/mL, n = 51, 10 mg/mL, n = 51) ou injeção simulada (n = 49); por injecções intravítreas mensais até que os critérios pré-definidos de parada do tratamento fossem atingidos A dose inicial de Ranibizumabe (substância ativa) (0,3 mg ou 0,5 mg) poderia ser dobrada em qualquer momento durante o estudo após a primeira injeção se o pesquisador avaliasse que a resposta ao tratamento não foi suficientemente alcançada.

O tratamento de resgate de fotocoagulação a laser foi autorizado a partir do mês 3 em ambos os braços de tratamento. O estudo foi composto de duas partes: uma parte exploratória (os primeiros 42 pacientes analisados no mês 6) e uma parte de confirmação (os restantes 109 pacientes analisados no mês 12). Os principais resultados da parte de confirmação do estudo (2/3 dos pacientes) estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 3.

Os pacientes tratados com Ranibizumabe (substância ativa) apresentaram uma redução contínua na espessura central da retina ( do inglês: central retinal ticknessou CRT). Em 12 meses, a variação média da CRT comparado ao basal foi de – 194 micrômetros para o Ranibizumabe (substância ativa) versus – 48 micrômetros para o placebo.

Globalmente, os resultados de segurança ocular e não ocular em pacientes com EMD de ambos estudos D2201 e D2301 foram comparáveis com o perfil de segurança conhecido previamente observado em pacientes com a forma úmida da DMRI.

Estudo D2304 (RETAIN)

No estudo D2304 fase IIIb (RETAIN), 372 pacientes com deficiência visual devido a EMD foram randomizados para receber injeção intravítrea de:

• Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg com concomitante fotocoagulação a laser em um regime de tratamento e extensão (TE) (n = 121);
• Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg em regime TE de monoterapia (n = 128);
• Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg em regime pro re nata (PRN) de monoterapia (n = 123).

Em todos os grupos, o tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuou até que a MAVC ficasse estável por pelo menos três avaliações mensais e consecutivas. A fotocoagulação a laser foi administrada no início, no mesmo dia da primeira injeção e Ranibizumabe (substância ativa), e então, se necessária com base em critérios de ETDRS. No regime TE, Ranibizumabe (substância ativa) foi então administrado pelo tratamento programado em intervalos de 2-3 meses. Em regime PRN, a MAVC foi avaliada mensalmente e o Ranibizumabe (substância ativa) foi administrado em seguida, durante a mesma visita, se necessário. Em todos os grupos, o tratamento mensal foi reiniciado após a diminuição na MAVC devido à progressão EMD e continuou até que a MAVC ficasse estável novamente. A duração do estudo foi de 24 meses.

No estudo RETAIN o número de visitas de tratamento programados necessárias pelo regime TE foi 40% menor do que o número de visitas mensais exigidas pelo regime PRN. Em ambos os regimes, mais de 70% dos pacientes foram capazes de manter a MAVC com uma frequência de visita de ≥ 2 meses.

As principais medidas do resultado estão resumidas na Tabela 6.

Em estudos de EMD, a melhora na MAVC foi acompanhada por uma redução ao longo do tempo na CRT média em todos os grupos de tratamento.

Não houve diferença nos resultados da MAVC ou CRT dos pacientes no estudo RETAIN que receberam ou não receberam tiazolidinedionas concomitantes.

Estudo D2303 (REVEAL)

O estudo D2303 (REVEAL)31,32 foi um estudo clínico de 12 meses, randomizado, duplo-cego de fase IIIb conduzido em pacientes asiáticos. Semelhante ao estudo RESTORE de 12 meses em relação ao desenho do estudo clínico e aos critérios de inclusão/exclusão, 390 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular foram randomizados para receber ou injeção de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser de injeção simulada (n = 133), ou injeção de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg e fotocoagulação a laser (n = 129), ou injeção simulada e fotocoagulação a laser (n = 128).

A alteração média na acuidade visual no mês 12 em relação à linha de base foi de + 6,6 letras no grupo da monoterapia de Ranibizumabe (substância ativa), + 6,4 letras no grupo do Ranibizumabe (substância ativa) mais laser e + 1,8 letras no grupo do laser. No geral, os resultados de eficácia e segurança do estudo REVEAL em pacientes asiáticos com EMD são consistentes com os do estudo RESTORE em pacientes caucasianos com EMD.

Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR

Estudo FVF4165g (BRAVO) e estudo FVF4166g (CRUISE)

A segurança e eficácia clínica de Ranibizumabe (substância ativa) em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR foram avaliadas nos estudos randomizados, duplo-cego, controlados, BRAVO e CRUISE que recrutaram pacientes com ORVR (n = 397) e OVRC (n = 392), respectivamente. Nos dois estudos, os pacientes receberam injeções intravítreas de Ranibizumabe (substância ativa) 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeção simulada. Após 6 meses, os pacientes no braço controle-injeção simulada foram passados para Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg. No estudo BRAVO, a fotocoagulação a laser como alternativa foi permitida em todos os braços a partir do 3º mês.

Resultados positivos dos estudos BRAVO e CRUISE estão resumidos nas Tabelas 7 e 8 e Figura 4 e 5.

Em ambos os estudos, a melhora da visão foi acompanhada por uma diminuição contínua no edema macular medida pela espessura central da retina.

A melhora da acuidade visual com o tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) nos meses 6 e 12, foi acompanhada de benefícios relatados pelo paciente, medidos pelo Questionário do Instituto Nacional do Olho e Função Visual (VFQ-25) subescalas relacionadas à atividade para longe e perto, um desfecho de eficácia secundário pré-especificado. A diferença entre Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg e no grupo controle foi avaliado no Mês 6, com p-valores de 0,02-0,0002.

Estudo E2401 (CRYSTAL) e estudo E2402 (BRIGHTER)

A segurança e eficácia clínica a longo prazo (24 meses) de Ranibizumabe (substância ativa) em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR foram avaliadas nos estudos BRIGHTER e CRYSTAL, os quais recrutaram indivíduos com ORVR (n = 455) e OVCR (n = 357), respectivamente. Em ambos os estudos, os pacientes receberam um regime de dose de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg impulsionado por critérios de estabilização individualizadas.

BRIGHTER foi um estudo de três braços, randomizado, controlado ativamente, que comparou Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg administrado como monoterapia ou em combinação com fotocoagulação a laser adjuvante, com a fotocoagulação a laser isolada.

Após 6 meses, os indivíduos do braço da monoterapia a laser receberam Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg. CRYSTAL foi um estudo de braço único com Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg como monoterapia.

As medidas dos resultados-chave dos estudos BRIGHTER e CRYSTAL são apresentadas na Tabela 9 e Figura 6 e 7.

Em BRIGHTER, Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg com terapia a laser adjuvante demonstrou não inferioridade em relação à Ranibizumabe (substância ativa) como monoterapia desde a linha de base até o Mês 24, como avaliado pela alteração média da MAVC.

Não houve diferença entre os dois grupos no número de injeções de Ranibizumabe (substância ativa) administradas durante este período.

Em ambos os estudos, uma redução rápida e significativa da linha de base na espessura central do subcampo da retina foi observada no Mês 1. Este efeito foi mantido até o Mês 24.

O efeito benéfico do tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) foi semelhante, independente da presença de isquemia retiniana. Em BRIGHTER, pacientes com presença (n = 87) ou ausência (n = 35) de isquemia retiniana, e tratados com Ranibizumabe (substância ativa) como monoterapia, apresentaram uma alteração média a partir da linha de base de +15,4 e +12,9 letras, respectivamente, no mês 24.

Em CRYSTAL, pacientes com presença (n = 107) ou ausência (n = 109) de isquemia retiniana, tratados com Ranibizumabe (substância ativa) como monoterapia, apresentaram alteração média a partir da linha de base de +11,1 e +12,9 letras, respectivamente.

O efeito benéfico em termos de melhora visual foi observado em todos os pacientes tratados com Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg como monoterapia, independentemente da duração da doença em ambos os estudos BRIGHTER e CRYSTAL. Em pacientes com duração da doença < 3 meses, um aumento na acuidade visual de 13,3 e 10,0 letras foi visto no Mês 1; e 17,7 e 13,2 letras no Mês 24 em BRIGHTER e CRYSTAL, respectivamente. O início do tratamento no momento do diagnóstico deve ser considerado.

O perfil de segurança a longo prazo de Ranibizumabe (substância ativa), observado nestes estudos de 24 meses, é consistente com o perfil
de segurança conhecido de Ranibizumabe (substância ativa).

Tratamento do comprometimento visual devido a CVN secundária devido a Miopia Patológica

Estudo F2301 (RADIANCE)

A segurança e a eficácia clínica de Ranibizumabe (substância ativa) nos pacientes com comprometimento visual devido a CNV em MP foram avaliadas com base nos dados de 12 meses do estudo randomizado, duplo-cego, estudo pivotal controlado F2301 (RADIANCE) o qual foi desenhado para avaliar dois regimes de doses diferentes de 0,5 mg de Ranibizumabe (substância ativa) recebido como injeção intravitrea comparado com verterporfina PDT (vPDT, Visudyne terapia fotodinamica).

Os 277 pacientes foram randomizados para um dos seguintes braços:

•  Grupo I (Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “estabilidade” definido como não alterado em BCVA comparado em dois procedimentos de avaliação mensais consecutivos);
• Grupo II (Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “doença ativa” definido como comprometimento visual atribuível do fluído intra-ou-sub-retinal ou ao vazamento ativo devido a lesão CNV como avaliado pela OCT e/ou FA);
• Grupo III (vPDT – pacientes foram autorizados a receber tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) por 3 meses).

Ao longo dos 12 meses de estudo os pacientes receberam em média, 4,6 injeções (variação 1-11) no Grupo I e 3,5 injeções (variação 1-12) no Grupo II. No Grupo II (em que os pacientes receberam o esquema de tratamento preconizado com base na atividade da doença, 50,9% dos pacientes necessitaram de 1 ou 2 injeções, 34,5% necessitaram de 3 a 5 injeções e 14,7% necessitaram de 6 a 12 injeções durante o período de estudo de 12 meses. No Grupo II, 62,9% dos pacientes não necessitaram de injeções no segundo semestre do estudo.

Os principais resultados do estudo RADIANCE estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 4.

A melhora da visão foi acompanhada pela redução na espessura central da retina.

A melhora vista na acuidade visual com tratamento Ranibizumabe (substância ativa) acima vPDT foi acompanhada pelo beneficio relatado do paciente em termos de melhora no Questionário do Instituto de Função Visual Nacional dos olhos (VFQ-25) com pontuação positiva, e uma série de sub-escalas (visão geral, atividade próximas, saúde mental e dependência) com um valor de p < 0,05 para pacientes tratados com 0,5 mg de Ranibizumabe (substância ativa) comparado com pacientes tratados com vPDT.

Características farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: agentes antineovascularizantes.

Código ATC: S01LA04.

Mecanismo de ação

O Ranibizumabe (substância ativa) é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A (p. ex.: VEGF110, VEGF121 e VEGF165), deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR-2.

Farmacodinâmica

A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e neovascularização, assim como ao vazamento vascular, os quais acredita-se que contribuem para a progressão da forma neovascular de degeneração macular relacionada à idade e o edema macular causando dano visual na diabetes e oclusão de veia da retina.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração intravítrea mensal de Ranibizumabe (substância ativa) a pacientes com DMRI neovascular, as concentrações séricas de Ranibizumabe (substância ativa) foram geralmente baixas, com níveis máximos (Cmáx) geralmente abaixo da concentração de Ranibizumabe (substância ativa) necessária para inibir a atividade biológica do VEGF a 50% (11 a 27 ng/mL, conforme avaliado em um ensaio de proliferação celular in vitro). A C_máx foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 0,05 a 1,0 mg/olho.

Após a administração intravítrea mensal de Ranibizumabe (substância ativa) 0,5 mg /olho, a Cmax sérica de Ranibizumabe (substância ativa), alcançada cerca de 1 dia após a administração, é prevista geralmente entre 0,79 e 2,90 ng/mL, e Cmin é prevista geralmente entre 0,07 e 0,49 ng/mL. Concentrações séricas de Ranibizumabe (substância ativa) em pacientes com EMD e OVR foram semelhantes às observadas em pacientes com DMRI neovascular.

Distribuição e eliminação

Baseado na análise da farmacocinética da população e no desaparecimento do Ranibizumabe (substância ativa) no soro de pacientes com DMRI neovascular tratados com dose de 0,5 mg, a média da meia-vida de eliminação vítrea de Ranibizumabe (substância ativa) é de aproximadamente 9 dias. Espera-se que a exposição sérica de Ranibizumabe (substância ativa) seja aproximadamente 90.000 vezes mais baixa que a exposição vítrea de Ranibizumabe (substância ativa).

Populações especiais

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Ranibizumabe (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. Sessenta e oito por cento (136 de 200) dos pacientes com DMRI neovascular, em uma análise farmacocinética da população tinham insuficiência renal (46,5% leve [50 a 80 mL/min], 20% moderada [30 a 50 mL/min] e 1,5% severa [< 30 mL/min]). Em pacientes OVR, 48,2% (253 de 525) apresentaram insuficiência renal 36,4% leve, 9,5% moderada e 2,3% grave). O clearance (depuração) sistêmico foi ligeiramente mais baixo, mas não foi clinicamente significante.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Ranibizumabe (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

A administração intravítrea bilateral de Ranibizumabe (substância ativa) em macacos cynomolgus de doses entre 0,25 mg/olho e 2,0 mg/olho uma vez a cada 2 semanas por até 26 semanas resultou em efeitos oculares dose-dependentes.

Intraocularmente, houve aumentos, dose-dependentes, na turvação da câmara anterior e do número de células, com um pico 2 dias após a injeção. A gravidade da resposta inflamatória geralmente diminuiu com injeções subsequentes ou durante a recuperação. No segmento posterior houve infiltrações celulares vítreas e moscas volantes, que também tenderam a ser dose-dependentes e geralmente persistiram até o fim do período de tratamento.

Na semana 26 do estudo, a gravidade da inflamação vítrea aumentou com o número de injeções. Entretanto, evidências de reversibilidade foram observadas após a recuperação. A natureza e o tempo da inflamação do segmento posterior é sugestivo de uma resposta imuno-mediada por anticorpos, que pode ser clinicamente irrelevante. Formação de catarata foi observada em alguns animais após um período relativamente longo de inflamação intensa, sugerindo que alterações do cristalino foram secundárias à inflamação grave. Um aumento transitório na pressão intraocular pós-dose foi observado após injeções intravítreas, independente da dose.

Alterações oculares microscópicas foram relacionadas à inflamação e não indicam processos degenerativos. Alterações inflamatórias granulomatosas foram observadas no disco óptico de alguns olhos. Essas alterações no segmento posterior diminuíram e em algumas instâncias foram resolvidas durante o período de recuperação. Após a administração intravítrea não foram detectados sinais de toxicidade sistêmica. Foram encontrados anticorpos ao Ranibizumabe (substância ativa) no soro e no vítreo em um grupo de animais tratados.

Nenhum dado de carcinogenicidade e mutagenicidade está disponível.

Em macacas grávidas, o tratamento com Ranibizumabe (substância ativa) intravítreo não provocou efeitos tóxicos no desenvolvimento ou teratogenicidade, e não teve nenhum efeito sobre o peso ou a estrutura da placenta, contudo, baseado no seu efeito farmacológico, o Ranibizumabe (substância ativa) deve ser considerado potencialmente teratogênico e embrio-fetotóxico.

No entanto, devido às restrições ditadas pela via de administração intravítrea, as doses viáveis utilizadas neste estudo não permitiram chegar à toxicidade materna, mas apenas um múltiplo em relação à exposição sistêmica humana. A ausência de efeitos mediados pelo Ranibizumabe (substância ativa) no desenvolvimento embrionário e fetal é plausível, relacionada principalmente à incapacidade do fragmento Fab atravessar a placenta.

No entanto, um caso foi descrito com altos níveis de Ranibizumabe (substância ativa) no soro materno e a presença de Ranibizumabe (substância ativa) no soro fetal, sugerindo que o anticorpo anti-Ranibizumabe (substância ativa) agiu como (uma região contendo Fc) um carreador de proteína de Ranibizumabe (substância ativa), diminuindo assim o clearance (depuração) do soro materno e permitindo a transferência para a placenta. As investigações de desenvolvimento embrionário e fetal foram realizadas em animais grávidas saudáveis e, doenças (como por exemplo, diabetes) podem alterar a permeabilidade da placenta para um fragmento Fab.

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MS –100681056

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