Gazyva 1000mg,1fr-amp com 40mL de sol p/infusão uso intrav

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Gazyva está indicado, juntamente com outro medicamento chamado clorambucila, para tratar pacientes adultos portadores de leucemia linfocítica crônica, que não tenham recebido outro medicamento anteriormente e que apresentem comorbidades (ocorrência simultânea de dois ou mais problemas de saúde em um mesmo indivíduo), tornando-os não elegíveis ao tratamento baseado na dose plena do medicamento fludarabina.

Linfoma Folicular

Gazyva está indicado para o tratamento de portadores de linfoma folicular que ainda não tenham sido tratados, juntamente com outros medicamentos e depois tomado sozinho em terapia de manutenção, em pacientes que respondem ao tratamento.

Gazyva está indicado juntamente com outro medicamento chamado bendamustina e depois tomado sozinho, em terapia de manutenção, para tratamento de portadores de linfoma folicular que não tenham respondido ou que tenham recaído durante ou depois do tratamento com rituximabe ou com um esquema de tratamento contendo rituximabe.

Como o Gazyva funciona?

Gazyva é um anticorpo do tipo IgG1 fabricado por glicoengenharia. Ele atinge um antígeno que fica na superfície de algumas células brancas do sangue chamadas de linfócitos que podem ser não malignas ou malignas, mas não atinge as células-tronco do sistema formador de células do sangue nem outras células de tecidos normais. Por serem produzidos por glicoengenharia, esses anticorpos apresentam uma atividade mais potente.

Em estudos não clínicos, isto é, que não foram realizados em seres humanos, Gazyva provocou a morte direta das células e colaborou na toxicidade celular e fagocitose (englobamento de células pelo sistema de defesa) que dependem de anticorpos recrutando células imunoefetoras (células com atividade imunológica).

Também atuou na toxicidade que depende de complemento. Isso se traduz em uma redução maior das células do tipo B e maior eficácia antitumoral em animais.

Em um estudo clínico realizado com pacientes tratados com Gazyva, houve redução de células B (número de células B CD19+ < 0,07 x 10⁹/L) no final do período de tratamento e o número continuou baixo durante o período de recuperação dos primeiros 6 meses. A recuperação de células B foi observada entre 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Você não deve utilizar este medicamento se souber que tem alergia ao obinutuzumabe ou a qualquer um dos outros componentes de Gazyva.

A substituição de Gazyva por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Gerais

Infusões de Gazyva não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus.

Reações relacionadas a infusão (RRI)

Gazyva pode causar reações infusionais graves e fatais. Sessenta e cinco por cento dos pacientes com LLC apresentaram uma reação aos primeiros 1.000 mg de Gazyva infundidos. Trinta e oito por cento dos pacientes com LNH que não tenham respondido ou que tenham recaído e 60% dos pacientes com LNH não tratados previamente apresentaram uma reação no dia 1 da infusão de Gazyva.

Reações infusionais também podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os sintomas podem incluir queda da pressão, aumento ou diminuição do ritmo cardíaco, dificuldade para respirar e sintomas respiratórios (por exemplo: broncoespasmo, irritação de laringe e garganta, chiado e inchaço na laringe). Os sintomas mais frequentemente relatados incluem náusea, cansaço, desconforto torácico, dificuldade para respirar, tontura, vômito, diarreia, alteração na textura do na cor da pele, aumento ou diminuição da pressão sanguínea, rubores, dor de cabeça, febre e calafrios.

Seu médico administrará a pré-medicação adequada. Será instituído tratamento médico (por exemplo: glicocorticoides, epinefrina, broncodilatadores e/ou oxigênio) para manejo das reações relacionadas à infusão, conforme necessário.

Você deverá ser monitorado durante toda a infusão. Reações relacionadas a infusão podem ocorrer nas 24 horas após a administração inicial de Gazyva.

Se você apresentar qualquer reação de Grau 4 que foi relacionada à infusão, incluindo, entre outras, anafilaxia, sintomas respiratórios agudos com risco à vida, ou outra reação relacionada a infusão com risco à vida, seu médico interromperá a infusão de Gazyva e descontinuará a terapia com Gazyva.

Se você apresentar reação relacionada à infusão de Graus 1, 2 ou 3: seu médico interromperá a administração de Gazyva se a reação for de Grau 3 até que os sintomas desapareçam. Se você apresentar reações de Graus 1 ou 2 seu médico interromperá a administração de Gazyva ou reduzirá a taxa de infusão e tratará os sintomas.

Em pacientes com leucemia linfocítica crônica que receberam as medidas para a prevenção de reações infusionais, as quais devem ser seguidas, observou-se uma menor ocorrência de reações infusionais de todos os graus. Notou-se, ainda, redução substancial da incidência e da intensidade dos sintomas relacionadas às infusões após os primeiros 1000 mg, sendo que a maioria dos pacientes não apresentou nenhuma reação durante as aplicações subsequentes de Gazyva.

Na maioria dos pacientes com leucemia linfocítica crônica ou linfoma folicular, as reações foram leves a moderadas e puderam ser controladas diminuindo a velocidade da primeira infusão ou suspendendo temporariamente, mas também foram descritas reações mais intensas, com necessidade de tratamento. Essas reações podem ser muito semelhantes às reações alérgicas tipo anafiláticas. Pacientes com carga tumoral elevada [isto é, número elevado de linfócitos no sangue na LLC (> 25 x 109/L)] podem ter um risco mais elevado de reações graves.

Se você apresentar uma reação, a infusão deve ser controlada de acordo com o grau da reação. O seu médico saberá como tratar as reações à infusão e também vai determinar se você poderá ou não continuar recebendo a medicação.

Caso você apresente sintomas respiratórios agudos e/ou reações infusionais graves Grau 4, ou ainda uma segunda ocorrência de reação infusional de Grau 3, o tratamento deve ser interrompido.

Se você apresentar problemas cardíacos ou pulmonares antes do tratamento, haverá necessidade de um acompanhamento mais rigoroso durante e depois da infusão. Pode ocorrer hipotensão (queda da pressão arterial) durante a infusão. Por isso, às vezes é preciso suspender os tratamentos anti-hipertensivos para reduzir a pressão arterial durante 12 horas antes e durante toda a infusão de Gazyva.

Esta suspensão deve ser mantida durante a primeira hora depois da infusão. Pacientes com risco de crise hipertensiva deverão ser avaliados quanto aos benefícios e riscos de suspensão da medicação anti hipertensiva.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e doença do soro

As reações de hipersensibilidade (tipo alérgicas) com início imediato (por exemplo, anafilaxia, dificuldade para respirar, espasmos nos brônquios que impedem a passagem do ar até os pulmões, diminuição da pressão sanguínea, urticária e taquicardia) e de início tardio (por exemplo, doença do soro, com sintomas que incluem dor no peito e artralgia difusa, conhecida como dor nas juntas e febre) foram reportados em pacientes tratados com Gazyva.

Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade durante ou após a infusão (geralmente depois de uma exposição prévia e, muito raramente, na primeira infusão), a infusão deverá ser interrompida e o tratamento, definitivamente descontinuado. Pacientes com hipersensibilidade a Gazyva não devem ser tratados. A hipersensibilidade pode ser clinicamente difícil de distinguir de uma reação relacionada à infusão.

Síndrome de Lise Tumoral

Esta síndrome foi relatada com Gazyva. Pacientes considerados de risco (p.ex., aqueles com elevada carga tumoral e/ou grande número de linfócitos no sangue e/ou insuficiência renal) devem receber medidas de prevenção. Essas medidas consistem de hidratação adequada e administração de medicamentos uricostáticos ou uma alternativa adequada, como a urato oxidase, antes da infusão de Gazyva.

Todos os pacientes considerados como de risco devem ser cuidadosamente monitorados durante os dias iniciais de tratamento, com especial foco para a função renal, valores de potássio e ácido úrico. Qualquer orientação adicional de acordo com a prática clínica deve ser seguida. Seu médico saberá como tratar essa síndrome caso você apresente os sintomas característicos.

Neutropenia

Neutropenia (número baixo de um dos tipos de células brancas do sangue) grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril, foi relatada com Gazyva. Seu médico saberá como tratar esse problema, caso ele ocorra.

É preciso estar atento ao aparecimento de infecções, porque as defesas do organismo ficam prejudicadas quando há neutropenia. Neutropenia tardia (28 dias após o término do tratamento) ou prolongada também podem ocorrer.

Trombocitopenia

Pode ocorrer redução grave e potencialmente fatal do número de plaquetas (ou trombócitos, elementos do sangue relacionados à coagulação) dentro de 24 horas após a infusão durante o tratamento com Gazyva. Seu médico saberá como tratar a trombocitopenia, caso venha a ocorrer. É importante que você informe ao seu médico todos os medicamentos que estiver tomando, porque alguns podem aumentar esse efeito de reduzir as plaquetas, principalmente no primeiro ciclo.

Eventos hemorrágicos fatais também foram observados no Ciclo 1 em pacientes que receberam Gazyva. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Piora de Problemas Cardíacos Preexistentes

Em pacientes portadores de problemas cardíacos prévios, ocorreram arritmias, dor no peito, problemas das artérias coronárias, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca durante o tratamento com Gazyva. Esses eventos podem ocorrer como parte da reação à infusão e podem ser fatais. Portanto, se você tiver uma doença cardíaca conhecida, precisará de acompanhamento especial e a hidratação deve ser feita com cautela, para retenção de líquidos.

Infecções

Gazyva não deve ser administrado na presença de infecção ativa e deve-se ter cuidado com pacientes com história de infecções repetidas ou crônicas. Infecções graves, bacterianas, fúngicas e virais, podem ocorrer durante e depois do tratamento com Gazyva. Infecções fatais foram observadas.

Uma alta incidência de infecções foi observada em todas as fases dos estudos clínicos em linfoma folicular, incluindo a fase de acompanhamento, com maior incidência vista na manutenção. Durante a fase de acompanhamento, infeções grau 3-5 foram mais observadas em pacientes que receberam Gazyva + bendamustina na fase de indução.

Reativação de Hepatite B

A reativação do vírus da hepatite B (HBV), em alguns casos, resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito, pode ocorrer em pacientes tratados com medicamentos biológicos anti-CD20, incluindo Gazyva. Deve ser sempre exame prévio para identificar infecção pelo vírus da hepatite B em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Gazyva.

Pacientes com doença ativa não devem receber Gazyva. Se a sua sorologia for positiva para hepatite B, será encaminhado a um especialista em doenças do fígado antes do início do tratamento. Seu médico saberá como orientar seu tratamento.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP)

Foram relatados casos desta doença durante tratamento com Gazyva. É uma doença neurológica. Os sintomas são manifestações neurológicas, mas são inespecíficos e dependem da área do cérebro que foi afetada.

Podem aparecer fraqueza muscular, paralisia, distúrbio da sensibilidade, sintomas de desequilíbrio e alteração da visão. Também podem ocorrer incapacidade para falar e desorientação espacial. Se houver suspeita dessa doença, o paciente precisa ser encaminhado ao neurologista para investigação com exames (coleta de líquido cefalorraquidiano, exame de ressonância magnética etc.) e a terapia com Gazyva deverá ser suspensa. Caso o diagnóstico seja confirmado, a terapia será definitivamente interrompida.

Imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas ou atenuadas não foi estudada e não se recomenda o uso de vacinas com vírus vivo (como a tríplice viral ou a de febre amarela) durante o tratamento com Gazyva e até a recuperação dos linfócitos B.

Insuficiência Renal

Leucemia Linfocítica Crônica:

Em um dos estudos, 27% (90 de 336) dos pacientes com leucemia linfocítica crônica tratados com Gazyva mais clorambucil, apresentavam grau moderado de insuficiência renal (ou seja, de mau funcionamento dos rins).

Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e levando ao óbito do que pacientes sem insuficiência renal, mas não houve diferença na eficácia.

Linfoma Não-Hodgkin:

Nos estudos em pacientes portadores de linfoma Não-Hodgkin, 7,7% (GAO4753g:15 de 194) dos tratados com Gazyva mais bendamustina apresentavam insuficiência renal moderada. Eles apresentaram mais eventos adversos graves, eventos levando a óbito e a descontinuação do tratamento do que os pacientes sem insuficiência renal.

Não foram testados pacientes com insuficiência renal muito grave.

Insuficiência Hepática

A segurança e a eficácia de Gazyva em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Interações com Outros Produtos Medicinais e Outras Formas de Interação

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa.

Foram feitos estudos limitados com bendamustina, CHOP (associação de medicamentos quimioterápicos), FC (fludarabina e ciclofosfamida) e clorambucila.

A administração de Gazyva não teve efeito sobre a ação desses medicamentos e estes também não tiveram efeito sobre a ação do Gazyva. O risco de interações com produtos medicinais usados ao mesmo tempo não pode ser afastado.

Até o momento, não há informações de que obinutuzumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

​Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Leucemia Linfocítica Crônica

As reações que este medicamento pode provocar foram identificadas durante o tratamento e acompanhamento em estudos clínicos, em que Gazyva foi administrado juntamente com clorambucila e a comparação foi feita com o uso de clorambucila sem Gazyva (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucila (Estágio 2). Oitenta e um por cento (81%) dos pacientes tratados com Gazyva com clorambucila receberam os 6 ciclos completos de tratamento, em comparação com 89% dos pacientes no braço do estudo que receberam rituximabe mais clorambucila e 67% dos pacientes no braço do estudo que receberam apenas clorambucila.

As Tabelas 1 e 2 resumem as reações adversas que ocorreram com maior frequência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam Gazyva com clorambucila em comparação com clorambucila apenas ou rituximabe mais clorambucila, respectivamente

*Em todos os graus ou Graus 3-5.
+: Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.
‡: Com a atualização dos dados do Estágio 1 e Estágio 2, esse evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Tabela 2 Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes recebendo Gazyva mais clorambucila em comparação com rituximabe mais clorambucila (Estágio 2)

*Em todos os graus ou Graus 3-5.
+: Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Linfoma Não-Hodgkin

Linfoma folicular em pacientes que não tenham respondido ou que tenham recaído

As reações adversas mais comuns (incidência ≥10%) observadas no Gadolin no braço contendo Gazyva foram reações relacionadas a infusão, neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), náusea (enjoo), fadiga (cansaço), tosse, diarreia, constipação (dificuldade em evacuar), febre, trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas), vômito, infecção do trato respiratório superior, redução de apetite, artralgia (dor nas articulações), sinusite, anemia, astenia (diminuição da força física) e infecção do trato urinário.

As reações adversas de Graus 3 a 4 mais comuns (incidência ≥10%) observadas no Gadolin no braço contendo Gazyva foram neutropenia, trombocitopenia e reações relacionadas a infusão.

Tabela 3. Sumário de reações adversas relatadas em ≥ 5% de pacientes com LNH em pacientes que não tenham respondido ou que tenham recaído e pelo menos 2% maiores no braço tratado com Gazyva mais bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva (Gadolin)

^aDefinida como qualquer reação adversa que tenha ocorrido durante ou dentro das 24 horas após a infusão.

Durante o período de terapia apenas com Gazyva, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 5%) no Gadolin foram tosse (15%), infecções do trato respiratório superior (12%), neutropenia (11%), sinusite (10%), diarreia (8%), reações relacionadas à infusão (8%), náusea (8%), fadiga (8%), bronquite (7%), artralgia (7%), pirexia (6%), nasofaringite (6%) e infecção do trato urinário (6%).

Reações adversas de graus 3 a 4 durante o período de monoterapia incluíram neutropenia (10%) e, com 1% cada uma, anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, sepse, infecção do trato respiratório superior e infecção do trato urinário.

Tabela 4. Anormalidades laboratoriais pós-período basal por grau nos CTCAE em ≥ 5% de pacientes com LNH recidivados ou refratários e pelo menos 2% maiores no braço tratado com Gazyva mais bendamustina seguido de monoterapia com Gazyva (Gadolin)

^aDois por cento de diferença em anormalidades laboratoriais em Todos os Graus ou de Graus 3 a 4.
ALT: alanina aminotransferase; TGP = transaminase glutâmico pirúvica.
AST: aspartato transaminase.
TGO: transaminase glutâmica oxalacética sérica.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, as anormalidades laboratoriais relacionadas ao sangue relatadas com mais frequência (incidência ≥ 20%) foram linfopenia (80%), leucopenia (63%), baixa hemoglobina (50%), neutropenia (46%) e trombocitopenia (35%). As anormalidades laboratoriais relacionadas ao sangue de Graus 3 a 4 relatadas com mais frequência (incidência ≥ 1%) durante o período de tratamento apenas com Gazyva foram linfopenia (52%), neutropenia (27%), leucopenia (20%) e trombocitopenia (4%).

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, as anormalidades laboratoriais químicas relatadas com mais frequência (incidência ≥ 20%) foram aumento de creatinina (69%), diminuição da depuração de creatinina (CrCl; 43%), hipofosfatemia (25%), aumento de AST / TGO (24%) e aumento de ALT / GTP (21%). As anormalidades laboratoriais químicas de graus 3 a 4 relatadas com mais frequência (incidência ≥ 1%) durante o período de tratamento apenas com Gazyva foram hipofosfatemia (5%), hiponatremia (diminuição na quantidade de sódio) (3%) e redução de CrCl (1%).

Linfoma folicular não tratado previamente

Reações adversas sérias ocorreram em 50% dos pacientes do braço tratado com Gazyva e 43% dos pacientes do braço tratado com rituximabe. Reações adversas fatais foram relatadas durante o tratamento em 3% no braço com Gazyva e 2% no braço com rituximabe, mais frequentemente devido a infecções no braço com Gazyva.

Tanto durante o tratamento quanto durante o acompanhamento, reações adversas fatais foram relatadas em 5% do braço com Gazyva e 4% do braço com rituximabe, sendo infecções e malignidades as pricipais causas. No braço com Gazyva, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a < 1% no braço com rituximabe.

Ao longo de todo o tratamento e do acompanhamento, as reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) observadas pelo menos 2% a mais no braço com Gazyva incluíram reações relacionadas à infusão, neutropenia, infecção do trato respiratório superior, tosse, constipação e diarreia (vide tabela 5).

Neutropenia, reações infusionais, neutropenia febril e trombocitopenia foram as reações adversas de Graus 3 a 5 mais comuns (incidência ≥ 5%) observadas com mais frequência no braço com Gazyva.

Tabela 5. Reações adversas comuns (incidência ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva) em pacientes com LNH não tratado previamente (Gallium)

^a Inclui reações adversas relatadas ao longo do tratamento e acompanhamento do estudo.
^b Inclui termos preferidos agrupados.
^c Com exceção de onde for mencionado, eventos individuais que atendem a definição de “reação relacionada à infusão” foram excluídos da tabela 5 acima, pois já estão incluídos no termo geral “reação relacionada à infusão”. Os termos individuais mais comuns dentro do termo geral “reação relacionada à infusão” em ordem decrescente de frequência são enjoo, calafrio, febre e vômito.
^d Inclui reações adversas relatadas como reações relacionadas à infusão.

Reações relacionadas à infusão são definidas como qualquer reação adversa relacionada que tenha ocorrido durante ou dentro de 24 horas após a infusão.

Neutropenia inclui neutropenia, agranulocitose, neutropenia febril, granulocitopenia e redução na contagem de neutrófilos,

Neutropenia febril inclui neutropenia febril, infecção neutropênica, sepse neutropênica e aplasia de medula óssea febril.

Trombocitopenia inclui trombocitopenia e redução na contagem de plaquetas.

Infecção do trato respiratório superior inclui congestão do trato respiratório superior, inflamação do trato respiratório superior, sinusite bacteriana, infecção bacteriana do trato respiratório superior, faringite estreptocócica, sinusite fúngica, infecção fúngica do trato respiratório superior, sinusite aguda,sinusite crônica laringite, nasofaringite, faringite, rinite, sinusite, amigdalite, infecção do trato respiratório superior, infecção por rinovírus, faringite viral, rinite viral e infecção viral do trato respiratório superior.

Infecção por vírus da herpes inclui herpes genital, herpes zoster genital, dermatite por herpes, herpes oftálmica, herpes simplex, faringite por herpes simplex, infecção pelo vírus do herpes, herpes zoster, herpes zoster disseminada, infecção neurológica por herpes zoster, herpes zoster ótico, herpes nasal, herpes simplex oftálmico, herpes zoster oftálmico, herpes oral, varicela e infecção de varicela por vírus zoster.

Pneumonia inclui pneumonia bacteriana, pneumonia por haemophilus, pneumonia pneumocócica, pneumonia fúngica, infecção por pneumocystis jirovecii, pneumonia por pneumocystis jirovecii, pneumonia atípica, infecção pulmonar, pneumonia, pneumonia por aspiração e infiltração pulmonar.

Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome de tosse de vias aéreas superiores.

Diarreia inclui diarreia, urgência para defecar, defecação frequente, gastroenterite e gastroenterite viral.

Cefaleia inclui cefaleia em salvas, cefaleia, cefaleia sinusal, cefaleia por tensão e enxaqueca.

Insônia inclui insônia inicial, insônia e distúrbio do sono.

Prurido inclui prurido e prurido generalizado.

Durante o período de tratamento apenas com Gazyva, as reações adversas comuns (incidência ≥ 10%) observadas pelo menos 2% a mais com Gazyva foram infecção do trato respiratório superior (40%), tosse (23%), dor musculoesquelética (20%), neutropenia (19%) e infecção pelo vírus da herpes (13%).

A tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais observadas durante o tratamento e o acompanhamento. As anormalidades de Grau 3 a 4 relatadas em pelo menos 2% mais no braço com Gazyva foram linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e hiperuricemia. Os pacientes do braço com Gazyva, em comparação ao braço com rituximabe, apresentaram incidências mais altas de neutropenia de Grau 4 (38% vs 30%, respectivamente), linfopenia de Grau 4 (33% vs 22%) e leucopenia de Grau 4 (17% vs 12%).

Tabela 6. Anormalidades laboratoriais novas ou com piora comuns (incidência de ≥ 10% e ≥ 2% maiores no braço com Gazyva) em pacientes com LNH não tratado previamente (Gallium)

^aInclui anormalidades laboratoriais relatadas ao longo de todo o tratamento e acompanhamento, que eram novas ou com piora, ou com piora em relação ao valor basal desconhecido.
ALT: alanina aminotransferase.
TGP: transaminase glutâmico pirúvica.
AST: aspartato transaminase.
TGO: transaminase glutâmica oxalacética sérica.

Na fase de tratamento apenas com Gazyva, foi relatado novo início de neutropenia de Grau 3 ou 4 em 21% dos pacientes do braço com Gazyva (Grau 4, 10%) e 17% dos pacientes do braço com rituximabe (Grau 4, 9%).

Reações relacionadas à infusão

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1.000 mg de Gazyva (20% dos pacientes apresentaram reações infusionais de graus 3 – 4). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do tratamento com Gazyva.

A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3% com a segunda dose de 1.000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional graus 3 – 5 foi reportada além dos primeiros 1.000 mg infusionais do ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas recomendadas para a prevenção de reações infusionais, conforme descrito no item “Modo de Usar”, observou-se redução da incidência de reações infusionais de todos os graus.

As taxas de reações infusionais graus 3 – 4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Linfoma Não-Hodgkin

No geral, 69% dos pacientes do estudo Gadolin apresentaram uma reações infusionais (todos os graus) durante o tratamento com Gazyva em associação com bendamustina. A incidência de reações infusionais de Graus 3 a 4 foi de 11% no estudo Gadolin.

No Ciclo 1, a incidência de reações infusionais (todos os graus) foi de 55% em pacientes que receberam Gazyva em combinação com bendamustina sendo que 9% reportaram reações infusionais de Graus 3 a 4. Em pacientes que receberam Gazyva em combinação com bendamustina, a incidência de reações relacionadas à infusão foi mais alta no Dia 1 (38%) e diminuiu gradualmente nos Dias 2, 8 e 15 (25%, 7% e 4%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de reações infusionais foi de 24% em pacientes que receberam Gazyva em combinação com bendamustina e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante o tratamento apenas com Gazyva no Gadolin, reações infusionais (todos os graus) foram observadas em 8% dos pacientes. Não foi relatada nenhuma reação infusional de Graus 3 a 4 durante a monoterapia com Gazyva. No geral, 2% dos pacientes do Gadolin apresentaram uma reação relacionada à infusão que levou à descontinuação do Gazyva.

No Gallium, 72% dos pacientes do braço tratado com Gazyva apresentaram uma reação relacionada à infusão (todos os graus). A incidência de reações relacionadas à infusão de Graus 3 a 4 para esses pacientes foi de 12%. No Ciclo 1, a incidência de reações à infusão (todos os graus) foi de 62% no braço tratado com Gazyva, sendo que 10% se tratavam de reações de Graus 3 ou 4. A incidência de reações relacionadas à infusão (todos os graus) foi mais alta no Dia 1 (60%), e diminuiu nos Dias 8 e 15 (9% e 6%, respectivamente).

Durante o Ciclo 2, a incidência de reações relacionadas à infusão (todos os graus) no braço tratado com Gazyva foi de 13%, e diminuiu com os ciclos subsequentes.

Durante a monoterapia de Gazyva no estudo Gallium, reações relacionadas à infusão (todos os graus) foram observadas em 9% dos pacientes.

No geral, 1% dos pacientes no Gallium apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do Gazyva.

Neutropenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Gazyva mais clorambucila, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucila, com a resolução da neutropenia espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Gazyva mais clorambucila e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Gazyva mais clorambucila e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila) também foram reportados.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de neutropenia no Gadolin foi maior no braço com Gazyva mais bendamustina (38%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolada (32%). Casos de neutropenia prolongada (3%) e neutropenia de início tardio (7%) também foram relatados no braço com Gazyva mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva associado a bendamustina (31%), em comparação ao tratamento com Gazyva em monoterapia (12%).

A incidência de neutropenia no Gallium foi mais alta no braço tratado com Gazyva (53%), em comparação ao braço tratado com rituximabe (47%). Casos de neutropenia prolongada (1%) e neutropenia de início tardio (4%) também foram relatados no braço com Gazyva mais bendamustina. A incidência de neutropenia foi mais alta durante o tratamento com Gazyva associado à quimioterapia (45%), em comparação à fase de tratamento com Gazyva em monoterapia (20%).

Infecção

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Gazyva mais clorambucila e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucila (com eventos de graus 3 – 5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento).

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de infecção no Gadolin foi de 66% no braço com Gazyva mais bendamustina e 56% no braço com bendamustina, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 16% e 14%, respectivamente.

Eventos fatais foram relatados em 3% dos pacientes do braço com Gazyva mais bendamustina e 4% no braço com bendamustina.

A incidência de infecções no Gallium foi de 82% no braço tratado com Gazyva e 73% no braço tratado com rituximabe, com eventos de Grau 3 a 4 relatados em 21% e 17%, respectivamente. No braço com Gazyva, infecções fatais ocorreram em 2% dos pacientes, em comparação a <1% no braço com rituximabe.

A incidência de infecções de Grau 3 a 4 nos braços tratados com Gazyva e rituximabe foi mais baixa em pacientes que receberam profilaxia com com fatores estimuladores de colônias de granulócitos (GCSF) (14%; 16%), em comparação a pacientes que não receberam profilaxia com GCSF (24%; 18%). A incidência de infecções fatais em pacientes que receberam profilaxia nos braços tratados com Gazyva e rituximabe foi de 2% e 0%, respectivamente, e foi 2% e < 1% em pacientes que não receberam profilaxia com GCSF.

Trombocitopenia

Leucemia linfocítica crônica

A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Gazyva mais clorambucil, em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Gazyva mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (que ocorreram dentro de 24 horas após a infusão de Gazyva)

A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Gazyva e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com Gazyva foram reportados no ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Linfoma Não-Hodgkin

A incidência de trombocitopenia no Gadolin foi mais baixa no braço com Gazyva mais bendamustina (15%), em comparação ao braço tratado com bendamustina isolado (24%). A incidência de eventos hemorrágicos nos pacientes tratados com Gazyva mais bendamustina em comparação a bendamustina foi de 11% e 10%, respectivamente.

Eventos hemorrágicos de Grau 3 a 4 foram semelhantes em ambos os braços de tratamento (5% no braço com Gazyva mais bendamustina e 3% no braço com bendamustina).

No Gallium, trombocitopenia foi relatada como reação adversa em 14% do braço tratado com Gazyva e 8% do braço tratado com rituximabe, com a incidência de eventos de Grau 3 a 4 sendo de 7% e 3%, respectivamente. A diferença de incidências entre os braços de tratamento é causada por eventos que ocorreram durante o primeiro ciclo.

A incidência de trombocitopenia (todos os graus) no primeiro ciclo foi de 9% no braço tratado com Gazyva e 3% no braço tratado com rituximabe, com os índices de Grau 3 a 4 sendo 5% e 1%, respectivamente. No Gallium, ambos os braços de tratamento apresentaram uma incidência geral de 12% de eventos hemorrágicos e uma incidência < 1% de eventos hemorrágicos fatais.

Síndrome de lise tumoral

A incidência de síndrome de lise tumoral de Grau 3 ou 4 em pacientes tratados com Gazyva foi de 2% no CLL11, 0,5% no Gadolin e 0,9% no Gallium.

Distúrbios musculoesqueléticos

Linfoma Não-Hodgkin

No Gadolin, reações adversas relacionadas a distúrbios musculoesqueléticos (todos os eventos do sistema orgânico), inclusive dor, foram relatados no braço tratado com Gazyva mais bendamustina com incidência mais alta que no braço tratado somente com bendamustina (41% versus 29%).

No Gallium, distúrbios musculoesqueléticos foram relatados em 54% dos pacientes do braço tratado com Gazyva e em 49% dos pacientes do braço tratado com rituximabe.

Elevações de enzimas hepáticas

Elevações de enzimas hepáticas ocorreram em pacientes de LLC que receberam Gazyva nos estudos clínicos e apresentaram níveis normais de enzima hepática (AST, ALT e ALP) no período basal. Os eventos ocorreram com mais frequência dentro de 24 -4 8 horas após a primeira infusão.

Em alguns pacientes, as elevações de enzimas hepáticas foram observadas concomitantemente com as reações à infusão ou síndrome de lise tumoral. No estudo CLL11, não houve nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas de hepatotoxicidade geral entre todos os braços (4% dos pacientes no braço tratado com Gazyva). Medicamentos comumente utilizados para prevenir reações relacionadas à infusão (por exemplo, acetaminofeno) podem também estar envolvidos nesses eventos.

Seus exames de função hepática devem ser monitorados durante o tratamento, especialmente durante o primeiro ciclo.

Considere interrupção ou descontinuação do tratamento por toxicidade do fígado.

Outras reações adversas relatadas observadas com o uso de Gazyva foram:

dor nos linfonodos (2,1% no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), falência cardíaca (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), hiperemia ocular (2,1% no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina), colite (2,1% em todos os graus, sendo 1% de graus 3-5 no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina) e hemorróidas (2,1% no braço Gazyva + bendamustina vs 0% no braço de terapia apenas com bendamustina).

Imunogenicidade

Assim como em todas as proteínas terapêuticas, há potencial imunogênico.

Sete por cento (18/271) dos pacientes com LLC testados apresentaram resultado positivo para anticorpos anti- Gazyva em um ou mais pontos de análise no CLL11.

Pacientes no estudo pivotal em LLC, BO21004 / CLL11, foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Gazyva.

Nos pacientes tratados com Gazyva, 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Nenhum paciente desenvolveu HAHA (anticorpo humano anti-humano) durante ou depois do tratamento com Gazyva no Gadolin, enquanto 1 paciente (1/565 paciente, 0,2%) desenvolveu HAHA no período pós basal do Gallium.

Embora a significância clínica de HAHA seja desconhecida, uma possível correlação entre HAHA e a evolução clínica não pode ser descartada.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP)

LEMP foi reportada em pacientes tratados com Gazyva.

Reativação do vírus da hepatite B

Casos de reativação do vírus da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Gazyva.

Piora de condições cardíacas preexistentes

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes tratados com Gazyva.

Perfuração gastrintestinal

Casos de perfuração gastrintestinal foram reportados em pacientes que receberam Gazyva, principalmente em LNH.

Observou-se que uma maior proporção de pacientes no braço G-quimioterapia, em comparação com o braço Rquimioterapia experimentaram EAs de Grau 3-5 e EASs. Além disso, uma maior incidência de eventos adversos (EAs) (todos os graus e Graus 3-5) no braço G-chemo comparado com o braço de R-quimioterapia para os seguintes EAs de particular interesse; IRRs, neutropenia, trombocitopenia, infecções, eventos cardíacos e malignidades secundárias.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Apresentação

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 1000 mg em 40 ml (25 mg/ml).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 40 mL contém

Obinutuzumabe – 1000 mg (25 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, trealose di-hidratada, Poloxamer 188 e água para injetáveis.

Não existe nenhuma experiência com administração de dose excessiva (superdose) em estudos clínicos em seres humanos. Em estudos clínicos, foram administradas doses de Gazyva variando de 50 mg até 2000 mg por infusão. A frequência e a intensidade das reações adversas não parecem depender da dose.

Pacientes que apresentarem uma superdose devem ter sua infusão imediatamente interrompida ou reduzida e devem ser monitorados cuidadosamente. Deve-se considerar o monitoramento regular do número de linfócitos por meio de exames de sangue regulares e o risco aumentado de infecções pela redução das defesas naturais do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para08007226001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação droga-droga. O risco de interações com outros medicamentos usados concomitantemente não pode ser descartado.

Resultados de Eficácia

Estudo clínico fase III, internacional, multicêntrico, aberto, randomizado, realizado em dois estágios, com três braços (BO21004/CLL11) para investigar o perfil de segurança e eficácia de Obinutuzumabe (substância ativa) mais clorambucil (G-Clb) em comparação com rituximabe mais clorambucil ou clorambucil (Clb) isolado foi conduzido incluindo pacientes com leucemia linfocítica crônica não tratados previamente com comorbidades.

Antes da inclusão, os pacientes precisavam apresentar LLC, CD20 positivo e uma ou ambas das seguintes medidas de condições clínicas coexistentes: escore de comorbidade (escala CIRS) maior que 6 ou função renal reduzida mensurada pela depuração de creatinina (CrCl) < 70 mL/min. Pacientes com função hepática [NCICTC Grau 3 para testes de função hepática (AST, ALT > 5 x ULN por mais de 2 semanas; bilirrubina > 3 x ULN)] e função renal (CrCl < 30 mL/min) não adequadas foram excluídos.

Um total de 781 pacientes foi randomizado na proporção de 2:2:1 para receber Obinutuzumabe (substância ativa) mais clorambucil, rituximabe mais clorambucil ou clorambucil isolado. O Estágio 1 comparou Obinutuzumabe (substância ativa) mais clorambucil com clorambucil isolado em 356 pacientes e o Estágio 2 comparou Obinutuzumabe (substância ativa) mais clorambucil com rituximabe mais clorambucil em 663 pacientes. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e nas Figuras 1-3.

Na maioria dos pacientes, Obinutuzumabe (substância ativa) foi administrado por via intravenosa na dose inicial de 1000 mg nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo de tratamento. Para reduzir a porcentagem de reações infusionais nos pacientes, 140 deles receberam a primeira dose de Obinutuzumabe (substância ativa) administrada em dois dias [Dia 1 (100 mg) e o Dia 2 (900 mg)]. Para cada ciclo de tratamento subsequente (Ciclos 2 a 6), os pacientes receberam 1000 mg de Obinutuzumabe (substância ativa) no Dia 1 apenas. O clorambucil foi administrado oralmente na dose de 0,5 mg/kg de peso corporal nos dias 1 e 15 de todos os ciclos de tratamento (1 a 6).

Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes incluídos era caucasiana (95%) e do sexo masculino (61%). A mediana de idade foi de 73 anos, sendo que 44% tinham 75 anos de idade ou mais. No período basal, 22% dos pacientes apresentavam estadio A de Binet, 42% apresentavam estadio B e 36%, estadio C. O escore mediano de comorbidade foi 8 e 76% dos pacientes incluídos apresentavam escore de comorbidade acima de 6. A mediana estimada de CrCl foi de 62 mL/min e 66% de todos os pacientes apresentavam CrCl < 70 mL/min. Quarenta e dois por cento dos pacientes incluídos apresentavam tanto CrCl < 70 mL/min como um escore de comorbidade > 6. Trinta e quatro por cento dos pacientes foram incluídos no escore de comorbidade isolado e 23% com função renal comprometida somente.

As condições clínicas coexistentes mais frequentemente reportadas (usando um corte de 30% ou mais) no sistema MedDRA são: distúrbios vasculares (73%), distúrbios cardíacos (46%), distúrbios gastrintestinais (38%), distúrbios do metabolismo e nutrição (40%), distúrbios renais e urinário (38%) e distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo (33%).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (SLP-INV). Além disso, uma comissão de revisão independente (IRC) avaliou todos os pacientes com relação à progressão e avaliou a SLP (SLP-IRC).

Os principais desfechos secundários de eficácia foram o percentual de resposta no final do tratamento, a remissão molecular no final do tratamento (doença residual mínima) e o tempo até desfechos (sobrevida livre de evento, nova terapia antileucêmica). A sobrevida global para o Estágio 1 é apresentada na Figura 2. A sobrevida global para o Estágio 2 continuará sendo acompanhada e os dados são ainda imaturos.

Tabela 1. Resumo de eficácia do estudo BO21004/CLL11

SLP: sobrevida livre de progressão; IC: intervalo de confiança; DRM: doença residual mínima.
* Definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de progressão, recidiva ou óbito por qualquer causa conforme avaliação do investigador.
^† Estratificado por estágio Binet no período basal.
^‡ Inclui 11 pacientes no braço G-Clb com uma resposta completa e recuperação incompleta da medula.
^§ Sangue e medula óssea combinados.
^¶ Negatividade DRM definida como resultado abaixo de 0,0001.
^⸗ Inclui pacientes DRM positivos e pacientes que progrediram ou morreram antes do final do tratamento NA = não alcançado.
^** Dado ainda imaturo.

Resultados da análise de SLP do subgrupo (sexo, idade, estágios de Binet, CrCl, escore CIRS, beta2-microglobulina, estado mutacional do IgVH, anormalidades cromossômicas, contagem de linfócitos no período basal) foram compatíveis com os resultados observados no total da população com intenção de tratamento (ITT). O risco de progressão da doença ou óbito (SLP) foi reduzido no braço Obinutuzumabe (substância ativa) mais clorambucil (GClb), em comparação com o braço que recebeu rituximabe mais clorambucil (RClb) e clorambucil isolado (Clb) em todos os subgrupos. A razão de risco variou de 0,08 a 0,42 para GClb vs. Clb e 0,28 a 0,71 para GClb vs. RClb.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 1 Avaliada pelo Investigador

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global do Estágio 1

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 2 Avaliada pelo Investigador

Resultados Reportados pelos Pacientes

Nos questionários QLQC30 e QLQ-CLL-16, conduzidos durante o período de tratamento, não foi observada nenhuma diferença substancial em nenhuma das subescalas. Dados durante o acompanhamento, especialmente para o braço clorambucil isolado, são limitados. No entanto, nenhuma diferença notável foi identificada até o momento durante o acompanhamento do parâmetro qualidade de vida.

Avaliações de qualidade de vida relacionada à saúde, específicas para fadiga durante o período de tratamento, não mostram diferença estatisticamente significativa sugerindo que a adição de Obinutuzumabe (substância ativa) ao regime de tratamento com clorambucil não aumenta a sensação de fadiga para os pacientes.

Imunogenicidade

Pacientes no estudo pivotal BO21004/CLL11 foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Obinutuzumabe (substância ativa) . Nos pacientes tratados com Obinutuzumabe (substância ativa) , 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, sua metodologia, robustez a quantidade de Obinutuzumabe (substância ativa) circulante, manipulação de amostras, cronograma de coleta de amostras, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Obinutuzumabe (substância ativa) com a incidência de anticorpos contra outros medicamentos pode estar equivocada.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Obinutuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante Tipo II anti-CD20 do isotipo IgG1 e produzido por glicoengenharia. É especificamente direcionado à alça extracelular do antígeno transmembrana CD20 na superfície de linfócitos pré-B e B maduros não malignos e malignos, mas não sobre células-tronco hematopoiéticas, células pro-B, plasmócitos normais ou outros tecidos normais. A glicoengenharia da porção Fc de Obinutuzumabe (substância ativa) resulta em maior afinidade por receptores FcγRIII sobre células imunoefetoras, como células NK (Natural Killer) e macrófagos e monócitos em comparação com anticorpos não produzidos por glicoengenharia.

Em estudos não clínicos, Obinutuzumabe (substância ativa) induz morte celular direta e é mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA) por meio do recrutamento de células imunoefetoras positivas FcγRIII. Além disso, Obinutuzumabe (substância ativa) apresenta baixo grau de citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Em modelos animais, Obinutuzumabe (substância ativa) induz depleção potente de células B com eficácia antitumoral. Em comparação com anticorpos CD20 Tipo I, Obinutuzumabe (substância ativa) , um anticorpo Tipo II, é caracterizado por uma indução aumentada de morte celular direta com redução concomitante de CDC. Comparado a anticorpos anti-CD20 não produzidos por glicoengenharia, Obinutuzumabe (substância ativa) se caracteriza por aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) como consequência da glicoengenharia. Isso se traduz em depleção de células B e eficácia antitumoral superiores em modelos animais.

Efeitos farmacodinâmicos

No estudo clínico pivotal BO21004/CLL11, 91% (40 em 44) dos pacientes passíveis de avaliação tratados com Obinutuzumabe (substância ativa) apresentaram depleção de células B (definido como número de células B CD19+ < 0,07 x 10⁹ /L) no final do período de tratamento e permaneceram depletados durante os primeiros 6 meses de acompanhamento. A recuperação das células B foi observada dentro de 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) dos pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Propriedades Farmacocinéticas

Foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional para analisar dados farmacocinéticos de 678 pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) ou LLC que receberam Obinutuzumabe (substância ativa) nos estudos Fase I, II e III, o qual foi utilizado para descrever as características farmacocinéticas de obinutuzumabe em pacientes com LLC.

Absorção

Obinutuzumabe (substância ativa) é administrado por via intravenosa, portanto a absorção não se aplica nesse caso. Não foram realizados estudos clínicos com outras vias de administração. A partir do modelo farmacocinético populacional, após infusão do Dia 1 do Ciclo 6 em pacientes com LLC, o valor mediano estimado de C_max foi 473,2 µg/mL e o valor de AUC(T) foi 9516 µg.d/mL.

Distribuição

Depois da administração intravenosa, o volume de distribuição do compartimento central (2,76 L) se aproxima ao volume do soro, o que indica que a distribuição é, em grande parte, restrita ao plasma e ao líquido intersticial.

Metabolismo

O metabolismo de Obinutuzumabe (substância ativa) não foi estudado diretamente. A maior parte dos anticorpos é eliminada por catabolismo.

Eliminação

A depuração de Obinutuzumabe (substância ativa) no Ciclo 6 em pacientes com LLC é de aproximadamente 0,083 L/dia com uma t ½ de eliminação mediana de 30,3 dias. A depuração de Obinutuzumabe (substância ativa) compreende um modelo de depuração com tempo variável com duas vias paralelas que a descrevem: uma via de depuração linear e uma não linear que se altera em função do tempo.

Durante o início do tratamento, a via de depuração não linear variável com o tempo é dominante e responde pela principal via de depuração. À medida que o tratamento progride, o impacto dessa via diminui e a via de depuração linear predomina.

Esse é um indicativo de target mediated drug disposition (TMDD), em que a abundância inicial de células CD20 causa uma depleção rápida de Obinutuzumabe (substância ativa) . No entanto, quando a maior parte das células CD20 fica ligada a Obinutuzumabe (substância ativa) , existe uma redução do impacto de TMDD sobre a farmacocinética.

Farmacocinética em populações especiais

Na análise de farmacocinética populacional, o sexo se revelou uma covariável que justifica algumas das variabilidades entre os pacientes, com uma depuração em estado de equilíbrio dinâmico (CLss) 22% maior e um volume de distribuição (V) 18% maior no sexo masculino. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças em exposição não são significativas (com uma mediana estimada de AUC e C_max de 11282 µg*d/mL e 578,9 µg/mL no sexo feminino e 8451 µg*d/mL e 432,5 µg/mL no sexo masculino, respectivamente, no Ciclo 6), indicando que não existe a necessidade de ajuste de dose baseado no sexo.

Pacientes Idosos

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe (substância ativa) mostrou que a idade não afeta a sua farmacocinética. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) entre pacientes < 65 anos (n = 265), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 197) e pacientes > 75 anos (n = 128).

Pacientes Pediátricos

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) em crianças.

Insuficiência renal

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe (substância ativa) mostrou que a depuração de creatinina não afeta a farmacocinética do produto. A farmacocinética de Obinutuzumabe (substância ativa) em pacientes com depuração de creatinina levemente diminuída (CrCl 50-89 mL/min, n = 306) ou moderadamente diminuída (CrCl 30 a 49 mL/min, n = 72) foi semelhante à de pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min, n = 207). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl 15-29 mL/min) são limitados (n = 5), portanto, não é possível fazer nenhuma recomendação específica de dose.

Insuficiência Hepática

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Obinutuzumabe (substância ativa).

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de Obinutuzumabe (substância ativa).

Comprometimento da Fertilidade

Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Obinutuzumabe (substância ativa) sobre a fertilidade. Nenhum evento adverso sobre órgãos reprodutores masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade

Um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi realizado em macacas cynomolgus prenhes. Os animais receberam doses intravenosas semanais de Obinutuzumabe (substância ativa) [médias de AUC0-168h em estado de equilíbrio (no Dia 139 p.c.) foram de 125.000 e 250.000 (µg.h)/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente; a C_max média foi 1.220 e 2.470 µg/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente] durante a gestação (período de organogênese; Dia 20 pós-coito até o parto).

Os filhotes expostos não apresentaram nenhum efeito teratogênico, mas as células B estavam completamente depletadas no Dia 28 pós-parto. As exposições dos filhotes no Dia 28 pós parto sugerem que Obinutuzumabe (substância ativa) pode atravessar a barreira hematoplacentária. As concentrações no soro do filhote no Dia 28 pós-parto estavam na faixa das concentrações do soro materno, enquanto que as concentrações no leite no mesmo dia eram muito baixas (menos que 0,5% dos níveis séricos maternos correspondentes), sugerindo que a exposição dos filhotes deve ter ocorrido dentro do útero. O número de células B retornou a níveis normais e a função imunológica foi restaurada dentro de 6 meses a partir do parto.

Outros

Em um estudo de 26 semanas com macacos cynomolgus, reações de hipersensibilidade foram notadas e atribuídas ao reconhecimento do anticorpo humanizado como estranho nesses macacos (C_max e AUC0-168h em estado de equilíbrio – Dia 176 – depois da administração semanal de 5, 25 e 50 mg/kg foram 377, 1530 e 2920 µg/mL e 39.800, 183.000 e 344.000 (µg.h)/mL, respectivamente).

Os achados incluíram reações anafiláticas ou anafilactoides agudas e aumento da prevalência de inflamação sistêmica e infiltrados compatíveis com reações de hipersensibilidade mediadas por imunocomplexos, como arterite/periarterite, glomerulonefrite e inflamação serosa/adventícia.

Essas reações levaram à exclusão não programada de 6/36 animais tratados com Obinutuzumabe (substância ativa) durante as fases de administração e recuperação; essas alterações foram parcialmente reversíveis. Não se observou nenhuma toxicidade renal de relação causal com Obinutuzumabe (substância ativa) em seres humanos.

Antes de aberto, Gazyva deve ser conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

O produto deve ser mantido na embalagem original, de forma a protegê-lo da luz. Não congelar. Não agitar.

O profissional da saúde saberá como armazenar a solução para infusão contendo Gazyva.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Gazyva é um líquido límpido, incolor a levemente castanho, fornecido em dose única de 1000 mg em um frasco- ampola de vidro estéril, isento de conservantes, não pirogênico, contendo 40 mL de líquido concentrado (25 mg/mL).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.