Evoclass 20mg, 1 frasco-ampola pó para solução (frasco com capacidade de 10mL)

O cloridrato de daunorrubicina não deve ser usado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade (alergia) ao cloridrato de daunorrubicina a outros componentes da fórmula ou a outras antraciclinas ou antracenedionas (classe de medicamentos do cloridrato de daunorrubicina;
• Mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) persistente;
• Presença de infecções graves;
• Insuficiência hepática grave (falência da função do fígado – classificação de Child Pugh classe C [pontuação total 10-15]) e insuficiência renal grave (falência da função dos rins- taxa de filtração glomerular (GFR) < 10 mL/min ou creatinina sérica > 7,9 mg/dL);
• Insuficiência miocárdica (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue);
• Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio);
• Arritmia grave (alteração do ritmo do coração);
• Tratamento prévio com doses cumulativas máximas de (cloridrato de daunorrubicina), outras antraciclinas e/ou antracenedionas.

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser administrado somente sob a supervisão de um médico experiente no uso de terapia citotóxica.

Pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos anteriores, tais como estomatites (inflamação da mucosa da boca), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos, células de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células de coagulação do organismo) e infecções generalizadas, antes de iniciar tratamento com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina).

Toxicidade Hematológica

É necessário avaliar a resposta com base no estado da celularidade da medula óssea para orientar o tratamento com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina)

• Mielossupressão ocorrerá em todos os pacientes que receberem doses terapêuticas do fármaco. Deve-se avaliar o perfil hematológico antes e durante cada ciclo da terapia com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina), incluindo contagem diferencial de células brancas: pode-se esperar citopenia grave, que requer controle cuidadoso.
• O nadir da contagem de leucócitos e plaquetas geralmente ocorre de 10 a 14 dias após a administração do fármaco, mas geralmente a contagem de células volta aos níveis pré-tratamento durante a terceira semana.
• Podem ocorrer também trombocitopenia e anemia. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecções, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragias, hipóxia tecidual (diminuição do fornecimento de oxigênio aos tecidos) ou morte. Durante o ciclo de tratamento, cuidado especial deve ser dispensado aos pacientes com neutropenia grave e febre (baixo número de neutrófilos no sangue associado à febre).

Leucemia Secundária

Foi relatada leucemia secundária com ou sem fase pré-leucêmica (que surge como consequência de tratamento quimioterápico anterior). Leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA, em combinação com radioterapia, quando pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos, ou quando doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem levar de 1 a 3 anos para se tornarem clinicamente evidentes.

Função Cardíaca

Cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos precoces (ou seja, agudo) ou tardios (ou seja, atrasados).

Eventos precoces (ou seja, agudo)

Alterações no ritmo do coração registradas no exame de eletrocardiograma. Esses efeitos geralmente não preveem o desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia e geralmente, não tem importância clínica nem levam a interrupção do tratamento.

Eventos tardios (ou seja, atrasados)

• A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos mais tardios (vários meses a anos após o término do tratamento) também foram relatados. Manifesta-se pela redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE: quantidade de sangue bombeado do coração para as artérias) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC: incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue).

A função cardíaca deve ser avaliada antes dos pacientes receberem tratamento com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) e deve ser monitorada durante a terapia.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou inativa, radioterapia anterior ou concomitante na região do tórax que abrange o coração, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de fármacos que também podem causar danos ao coração.

Em lactentes e crianças, parece haver maior susceptibilidade à toxicidade cardíaca antraciclina-induzida, e deve-se realizar avaliação periódica, a longo prazo, da função cardíaca.

Gastrintestinal

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) pode causar náusea e vômito, que podem durar de 24 a 48 horas, que podem ser prevenidos ou controlados pela administração de terapia antiemética (que combate náuseas e vômitos) apropriada, a fim de evitar desidratação.

Pode ocorrer mucosite/estomatite (queimadura, úlceras e vermelhidão na mucosa oral), que geralmente aparecem após a administração do medicamento. Os pacientes devem manter uma higiene oral adequada.

Função Hepática

A principal via de eliminação do Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina)é o sistema hepatobiliar (fígado e vias biliares). A quantidade de bilirrubina (substância produzida pela degradação da hemoglobina) no sangue deve ser avaliada antes e durante o tratamento com o Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina). São recomendadas doses mais baixas em pacientes com aumento da bilirrubina no sangue. Pacientes com alteração grave da função do fígado não devem receber Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina).

Função Renal

A insuficiência renal (diminuição da função dos rins) também pode aumentar a toxicidade das doses recomendadas de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina). Portanto, a função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina). A dosagem para pacientes com insuficiência renal deve ser reduzida. Pacientes com insuficiência renal grave não devem ser tratados com Evoclass^®.

Síndrome da Lise Tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) pode induzir a hiperuricemia (alta taxa de ácido úrico no sangue) em consequência do extenso catabolismo de purinas que acompanha a lise (destruição) rápida de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome da lise tumoral). Os níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o início do tratamento. As complicações decorrentes da síndrome da lise tumoral podem ser minimizadas com hidratação adequada, alcalinização da urina e profilaxia com alopurinol (um medicamento que reduz os níveis de ácido úrico).

Efeitos no Local da Injeção

Fleboesclerose (endurecimento das paredes das veias) pode resultar de uma injeção em vasos pequenos ou de injeções repetidas na mesma veia. Seguindo os procedimentos de administração recomendados pode-se minimizar os riscos de flebite (inflamação da veia)/tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulo) no local de injeção.

Extravasamento

O extravasamento de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) durante a injeção intravenosa (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos) pode produzir dor no local, lesão grave do tecido com formação de bolhas, celulite (inflamação do tecido abaixo da pele) e até morte tecidual. Se os sintomas de extravasamento ocorrerem durante a administração intravenosa de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina), a infusão deve ser imediatamente interrompida.

Alopecia (perda de cabelo)

Alopecia completa envolvendo crescimento da barba e do couro cabeludo, pelos da axila e pubianos ocorre quase sempre com doses plenas de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina). Geralmente é reversível, com crescimento dos pelos, dentro de 2 ou 3 meses após o término da terapia.

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções

A utilização de vacinas em pacientes que estejam recebendo tratamento antitumoral pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes que estejam recebendo daunorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Radioterapia concomitante com o tratamento com cloridrato de daunorrubicina

Foi relatada leucemia secundária (alteração maligna dos glóbulos brancos relacionada ao tratamento) com ou sem fase pré-leucêmica em pacientes tratados com antraciclinas incluindo cloridrato de daunorrubicina em combinação com radioterapia. Essas leucemias podem ter de 1 a 3 anos de períodos de latência (período até aparecimento da doença).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Fertilidade

O cloridrato de daunorrubicina pode induzir dano cromossômico (alteração do DNA) em espermatozoides humanos, ou seja, levar a alterações genéticas e a malformação fetal. Homens recebendo tratamento com cloridrato de daunorrubicina devem utilizar métodos anticoncepcionais eficazes.

Gravidez

Assim como outros fármacos antineoplásicos (medicamentos usados no tratamento de neoplasias), o cloridrato de daunorrubicina apresentou potencial teratogênico (que causa malformação no feto), mutagênico (que causa alteração genética) e carcinogênico (que causa neoplasia) em animais. De acordo com dados experimentais, o cloridrato de daunorrubicina deve ser considerado como uma causa potencial de malformação fetal quando administrada a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, embora as poucas mulheres que receberam o cloridrato de daunorrubicina durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez tenham gerado crianças aparentemente normais.

Como regra geral, recomenda-se que o Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) não seja administrado a pacientes grávidas. Caso o fármaco seja usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante o tratamento com o medicamento, a mulher deve ser informada do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar e que vão receber Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina), devem ser alertadas quanto ao perigo potencial para o feto e devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento. O Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser administrado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se a daunorrubicina, substância presente no Evoclass^®, é excretada no leite humano. Como regra geral, recomenda-se que o Evoclass^® não seja administrado a mães que estejam amamentando.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há relatos relacionando, explicitamente, os efeitos do tratamento com o Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações técnicas aos profissionais de saúde.

Aviso

Este medicamento pode provocar problemas cardíacos sérios em qualquer momento do seu tratamento, mesmo após meses ou anos após o término do tratamento.

Seu médico vai solicitar testes antes e durante o seu tratamento para verificar se o seu coração está funcionando adequadamente para o tratamento seguro com Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina). Estes testes podem incluir um eletrocardiograma (ECG, um teste que registra a atividade elétrica do coração) e um ecocardiograma (um teste que utiliza ondas sonoras para avaliar a habilidade do coração para bombear o sangue). Seu médico pode dizer que você não poderá receber o tratamento com Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina) se os testes mostrarem que a capacidade do seu coração em bombear o sangue diminuiu. Informe o seu médico se você tem ou já teve qualquer doença do coração, ou terapia de radiação (raios-X) na área peitoral. Informe o seu médico se você toma ou já tomou certos medicamentos para o tratamento de câncer, como doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, ciclofosfamida ou trastuzumabe.

Se você tiver quaisquer dos seguintes sintomas, informe o seu médico imediatamente:

• Respiração curta, dificuldade para respirar, inchaço das mãos, pés, tornozelos ou pernas; ou batimento cardíaco forte, irregular ou rápido.

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) pode provocar uma diminuição acentuada do número de células do sangue em sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infecções graves ou sangramentos.

Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente:

• Febre, dor de garganta, tosse contínua e congestão, ou outros sinais de infecção; ou sangramento incomum.

As reações adversas estão relacionadas categoria de frequência.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção, sepse/septicemia (infecção generalizada), insuficiência da medula óssea (alteração na função da medula que produz o sangue), granulocitopenia (diminuição do número de plaquetas, células da coagulação), leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia (diminuição do número de células vermelhas do sangue: hemácias), cardiomiopatia [(prejuízo da função do músculo do coração levando ao seu funcionamento inadequado) clinicamente manifestada por dispneia (falta de ar), cianose (coloração azul-arroxeada da pele por falta de oxigênio), edema periférico (inchaço), hepatomegalia (aumento do fígado), ascite (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (presença de líquido entre as membranas que protegem o coração) e insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue)], hemorragia (sangramento), náusea/vômito, diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente), esofagite (inflamação do esôfago), mucosite/estomatite [inflamação da mucosa da boca e língua que pode causar dor ou sensação de queimação, eritema (vermelhidão), infecções], alopecia (perda de cabelo), eritema (vermelhidão), rash (erupção cutânea), pirexia (febre), dor, aumento da concentração de bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea) no sangue, aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da fosfatase alcalina do sangue (enzimas do sangue que refletem a função do fígado).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal, flebite local da infusão (inflamação da veia), anormalidades no eletrocardiograma (alteração na onda ST-T do eletrocardiograma, anormalidades no complexo QRS do eletrocardiograma, anormalidades na onda T do eletrocardiograma).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucemia mieloide aguda (neoplasia das células do sangue), infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio).
• Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): choque séptico (sepse grave), síndrome mielodisplásica (diminuição da produção das células da medula óssea com potencial para se transformar em leucemia), reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hiperuricemia aguda (aumento do ácido úrico no sangue) com possibilidade de insuficiência renal (diminuição da função dos rins) especialmente na presença de contagem elevada dos leucócitos (células de defesa) no pré-tratamento, isquemia miocárdica (angina pectoris) (diminuição do fornecimento de sangue para o coração), fibrose endomiocárdica (endurecimento do coração), pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração)/miocardite (inflamação das fibras do coração), taquiarritmias supraventricular [como taquicardia sinusal, extrassístoles ventriculares (contrações anormais do coração), bloqueio atrioventricular (problemas no ritmo do coração)], rubor (vermelhidão), choque (queda de pressão), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), fleboesclerose (endurecimento da veia) a esclerose venosa pode resultar de injeção do medicamento num vaso (veia) de pequeno calibre (fino) ou de injeções repetidas na mesma veia, hipóxia (falta de oxigênio nas células), colite (inflamação nos intestinos), dermatite de contato (reação alérgica da pele por contato), fenômeno de hipersensibilidade, prurido (coceira), hiperpigmentação (escurecimento) da pele e unha, urticária (alergia da pele), cromatúria (urina de cor vermelha) por 1 ou 2 dias após administração, amenorreia (ausência de menstruação), azoospermia (ausência completa de espermatozoides no esperma), morte, hiperpirexia (febre alta), extravasamento da medicação (injeção acidental ou escape da medicação de dentro da veia para os tecidos vizinhos) [com consequente dor local imediata, sensação de queimação, podendo levar a celulite grave (inflamação e infecção da pele ao redor do extravazamento), ulceração (formação de feridas) e necrose do tecido (morte das células da pele)] e calafrios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada frasco-ampola de Evoclass^® pó liofilizado injetável contém:

20 mg de cloridrato de daunorrubicina.

Após reconstituição do pó com 10 mL de água para injetáveis, cada mL de Evoclass^® contém o equivalente a:

2 mg de daunorrubicina.

Excipiente: manitol.

A superdose aguda com Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) resultará em mielossupressão grave (diminuição grave da produção de células na medula principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite – inflamação das mucosas) e complicações cardíacas agudas.

Em caso de superdose aguda, medidas de suporte sintomático devem ser instituídas, com atenção à prevenção e tratamento de possíveis hemorragias graves ou infecções secundárias à mielossupressão grave.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Como o Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) é na maioria dos casos, utilizado como parte de uma terapia combinada com outros agentes citostáticos (medicamento usado no tratamento do câncer), a toxicidade total pode ser potencializada (aumentada) particularmente no que diz respeito à mielossupressão (diminuição da produção de células pela medula óssea) e de toxicidade gastrintestinal (toxicidade no estômago e intestino). O uso concomitante de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) e outras substâncias cardiotóxicas (tóxicas ao coração) ou radioterapia do mediastino aumenta a cardiotoxicidade de Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina). Desta forma, com a administração concomitante de outras substâncias cardioativas (por ex.: bloqueadores dos canais de cálcio como o verapamil), é necessário um monitoramento especialmente cuidadoso da função cardíaca durante todo tratamento. Se os pacientes foram/são (pré) tratados com medicamentos que afetam a função da medula óssea (por ex.: citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivados da amidopirina, agentes antirretrovirais) deve-se ter em mente a possibilidade de um distúrbio acentuado da hematopoiese (formação e desenvolvimento das células do sangue). A dose de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser modificada, se necessário. Se combinado com outros agentes citostáticos (por ex.: citarabina, ciclofosfamida), os efeitos tóxicos da terapia de Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina) podem ser potencializados.

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) é metabolizado (transformação) principalmente no fígado; os medicamentos de acompanhamento que afetam a função hepática também podem afetar o metabolismo ou farmacocinética (atividade do medicamento no corpo humano) de Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina) e consequentemente sua eficácia e/ou toxicidade.

A combinação de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) com medicamentos potencialmente hepatotóxicos (tóxicos ao fígado por ex.: metotrexato) pode, em decorrência da insuficiência do metabolismo hepático e/ou excreção biliar de Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) levar a um aumento na toxicidade da substância. Isto pode resultar em uma potencialização dos efeitos adversos. Com a administração concomitante de outros citostáticos, o risco para a incidência de efeitos adversos gastrintestinais aumenta. Os medicamentos que levam a um atraso na excreção de ácido úrico (por ex.: sulfonamidas, certos diuréticos) podem causar hiperuricemia (aumento do ácido úrico) potencializada mediante ao uso concomitante de Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina).

Geralmente, deve ser levado em consideração que a administração e a absorção de medicamentos de acompanhamento por via oral pode ser consideravelmente influenciada por uma mucosite (inflamação da mucosa) oral (boca e língua) e gastrointestinal (estômago e intestino) que ocorre frequentemente em associação com quimioterapia intensiva que contenha o cloridrato de daunorrubicina.

Em associação com a administração concomitante de substâncias que causem inibição de agregação plaquetária (inibição da coagulação) (por ex.: ácido acetilsalicílico), um aumento adicional na tendência de sangramento deve ser esperado para pacientes com trombocitopenia.

Vacinações com agentes patogênicos viáveis (vírus vivos) não devem ser realizadas durante o tratamento com Evoclass^®(cloridrato de daunorrubicina).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Leucemia Linfoblástica Aguda – Adultos

Taxas de remissão completa favoráveis e com toxicidade tolerável foram alcançadas em 66 pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária que receberam terapia combinada que consistiu em: primeira fase – vindesina 3mg/m², daunorrubicina 45 mg/m² , asparaginase 10.000 unidades/m² e prednisona 60 mg/m² ; segunda fase – citarabina 3000mg/ m² e etoposideo 100mg/m² . 64% dos doentes em primeira recidiva teve uma remissão completa. A Sobrevida global mediana neste estudo foi de 6,6 meses.

Um estudo comparou um programa de indução convencional com vincristina, prednisona e asparaginase em adultos não tratados previamente (20 anos ou mais) com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda e tratados com daunorrubicina. 53 pacientes receberam vincristina 2mg nos dias 1, 8 e 15 e prednisona 40mg/m² /dia nos dias 1 a 22. 46 pacientes receberam o esquema acima e daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2, e 3. A adição de daunorrubicina aumentou o número de remissões completas (47% contra 83%).

Leucemia Linfoblástica Aguda – Pediatria

Em um ensaio de fase III realizado com 1606 crianças, todas receberam indução padrão (designados de regimes B e D) com vincristina, prednisona, L-asparaginase e metotrexato e esquema de consolidação com 6- mercaptopurina (6MP) e vincristina iniciados após a indução e administrado por 28 dias; ou indução e consolidação intensivas (designados de regimes A e C) consistindo de vincristina, L-asparaginase, prednisona, metotrexato (intratecal). Os pacientes também receberam daunorrubicina 25mg/m² a cada semana durante 4 semanas, metotrexato, ciclofosfamida, ara-C, e 6MP. Regimes A, B, C e D demonstraram taxas de sobrevida livre de eventos em 5 anos de 73%, 72%, 67% e 61%, respectivamente. Para as crianças com menos de 10 anos de idade, 5 anos de intervalo livre de eventos nos regimes A, B, C e D foram 73%, 77%, 68% e 61%; naqueles com 10 anos ou mais, as taxas foram de 71% para o regime A e 57-64% para os regimes B e D.

No estudo 86 ALL-BFM foram adotadas as estratégias de indução, consolidação e terapia de reindução intensiva em um ensaio clínico com crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Na sequência de prednisona por via oral e metotrexato intratecal, 998 pacientes (com idades até aos 18 anos, mediana de 4,7 anos, 550 do sexo masculino) foram divididos em grupo de risco normal; grupo de risco e grupo experimental. Todos os pacientes foram induzidos com prednisona, vincristina, daunorrubicina 40 mg/m² a cada semana (durante 4 semanas), Lasparaginase, ciclofosfamida, Ara-C, e 6-mercaptopurina e metotrexato intratecal. Os grupos de risco e de risco normal receberam consolidação com 6- mercaptopurina e metotrexato ev e intratecal e reindução com dexametasona, vincristina, doxorrubicina, L-asparaginase, ciclofosfamida, ara-C, tioguanina e metotrexato intratecal.

O grupo experimental recebeu consolidação com prednisona, Ara-C, ifosfamida, mitoxantrona, e metotrexato ev e intratecal, e reindução. Os pacientes nos grupos de risco e experimentais receberam irradiação do SNC e todos os pacientes receberam manutenção com 6-mercaptopurina e metotrexato. Alguns doentes do grupo de risco receberam intensificação tardia com prednisona, vindesina, teniposideo, ifosfamida, e Ara-C. 110 pacientes do grupo de risco normal não recebeu reindução, mas foi administrado ao resto devido ao seu efeito benéfico em pacientes de baixo risco mostrados em um estudo anterior. Em um acompanhamento mediano de 5 anos (3.4 a 6.9 anos) a sobrevida livre de eventos foi de 58% para o grupo de risco normal sem reindução, 87% para o grupo de risco normal com reindução, 75% para o grupo de risco e 48% para o grupo experimental.

Leucemia Mieloide Aguda – Adultos

Em um grande ensaio clínico com 653 pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) foi avaliada a eficácia e a toxicidade de um protocolo de 7 dias de infusão contínua de citarabina 100mg/m² /dia combinada com daunorrubicina (30 e 45mg/m² /dia) ou doxorrubicina (30mg/m² /dia) administrado nos 3 primeiros dias da semana. Não houve diferença significativa entre os 3 grupos no que diz respeito à taxa de remissão completa (47%, 31%, e 35%, respectivamente) ou duração, mas daunorrubicina foi o agente preferido por causa da menor toxicidade gastrointestinal (colite necrotizante fatal e mucosite).

Um ensaio clínico de fase III com 489 doentes com idades entre 60 anos ou mais comparou o regime de indução com mitoxantrona e Ara-C vs o regime padrão de daunorrubicina (DNR) e Ara-C; pacientes receberam um ciclo adicional de DNR ou mitoxantrona e, em seguida, foram randomizados para receber uma dose baixa de terapia Ara-C versus nenhum tratamento adicional. Um total de 46,6% dos pacientes tratados com mitoxantrona alcançaram remissão completa em comparação com 38% dos doentes tratados com DNR, uma diferença que não alcançou significância estatística. A sobrevida livre de doença foi maior para aqueles que recebem a terapia pósremissão em baixa dose em comparação com os que não receberam a terapia, com a sobrevida livre de doença em 5 anos de 13% e 7%, respectivamente. A sobrevida global, no entanto foi semelhante. E as taxas de mortalidade precoce pós-indução e toxicidades foram semelhantes, com a exceção de que os doentes tratados com mitoxantrona tiveram uma taxa significativamente mais elevada de infecções graves.

122 pacientes adultos foram tratados com altas doses de Ara-C (3g/m² ) seguido de daunorrubicina (DNR) 60mg/m² por dia durante 2 dias. Remissão completa foi obtida em 80%, enquanto 16% tinham doença refratária e 4% morreram de sepse durante hipoplasia. A taxa de remissão completa para os grupos com citogenética favorável, intermediária e desfavorável foram 87%, 79% e 62%. Neste estudo, altas doses de Ara-C e daunorrubicina resultaram numa alta taxa de remissão completa.

Leucemia Mieloide Aguda – Pediatria

Quimioterapia intensiva, incluindo a daunorrubicina como parte do regime de indução e tratamento, foi semelhante ao transplante autólogo de medula óssea (TMO) na sobrevida livre de eventos em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA). Crianças com LMA foram submetidas a 2 sessões de quimioterapia para indução. O regime de indução consistiu no seguinte: daunorrubicina 45mg/m² nos dias 1, 2 e 3; citarabina 100mg/m² através de infusão contínua nos dias 1 a 7; tioguanina via oral 100mg/m² nos dias 1 a 7; dose elevada de citarabina 3g/m² ; citarabina intratecal de 40mg/m² nos dias 1 e 8. O segundo curso foi repetido no dia 15, mas sem citarabina.

Os pacientes que estavam em remissão foram, então, randomizados para quimioterapia intensiva ou transplante de medula óssea. Todos os pacientes foram submetidos à terapia de consolidação e etoposídeo e azacitidina. A quimioterapia de consolidação intensiva consistiu de vários agentes, incluindo a daunorrubicina, citarabina, tioguanina, etoposideo e azacitidina. Dos pacientes elegíveis para a randomização (n = 232), a taxa de sobrevivência livre de eventos no terceiro ano foi de 36% para o grupo de quimioterapia intensiva e 38% para o grupo de TMO. No entanto, o grupo que realizou TMO apresentou uma menor taxa de recaída (31% versus 58%, p inferior a 0,05), mas uma taxa mais elevada de mortalidade relacionada ao tratamento (15% versus 2,7%, p inferior a 0,05).

A remissão completa foi alcançada em 11 de 22 crianças com leucemia mieloide aguda, por meio de pelo menos 2 ciclos de infusão de 24 horas Ara-C 10mg/kg, seguido por injeções de daunorrubicina (DNR) 45mg/m² , e adriamicina (ADR) 45mg/m² . A Terapia de consolidação consistiu de três ciclos de Ara-C e 6-tioguanina e um ciclo de ciclofosfamida e ADR. A duração mediana da primeira remissão completa foi 99+ semanas, e a sobrevida média dos pacientes foi de 44 semanas. A sobrevida média foi dos pacientes que entraram em remissão foi de 195+ semanas e dos que não entraram em remissão foi de 28 semanas.

As taxas média (± DP) de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global para todo o grupo em três anos foi de 34 ± 2,5 % e 42 ± 2,6 %, respectivamente.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de daunorrubicina é um agente antineoplásico que exerce seus efeitos citotóxicos/antiproliferativos através da interferência em um número de funções bioquímicas e biológicas nas células-alvo. Embora o mecanismo de ação preciso não tenha sido completamente elucidado, o fármaco parece inibir principalmente a síntese de DNA e de RNA DNA-dependente através da formação de um complexo com o DNA, via intercalação entre os pares de bases nitrogenadas e desespiralização da hélice de DNA.

A daunorrubicina pode interferir também com a atividade da polimerase e da topoisomerase II, com a regulação da expressão de genes e com reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/ altamente tóxicos). Supõe-se que também exista uma interação direta entre a daunorrubicina e a membrana celular, levando a alterações na dupla camada da superfície celular. A daunorrubicina tem atividade citotóxica máxima durante a fase S, mas o fármaco não é ciclo ou fase-específica. Propriedades antibacterianas e imunossupressoras também foram atribuídas à daunorrubicina.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A daunorrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Como o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado por via IV: espera-se que por essa via a absorção seja completa (isto é, se não ocorrer extravasamento).

Distribuição

A daunorrubicina é extensamente distribuída pelos tecidos, com níveis mais elevados no baço, rins, pulmões e coração. O fármaco penetra nas células e se liga aos componentes celulares, principalmente aos ácidos nucleicos. Não há evidências de que a daunorrubicina atravesse a barreira hematoencefálica, mas o fármaco aparentemente atravessa a placenta.

Metabolismo

A daunorrubicina sofre rápida e extensa metabolização no fígado e outros tecidos, principalmente por aldocetoredutases citoplasmáticas. Uma hora após a administração, a predominância no plasma é do metabólito ativo daunorrubicinol (13-OH daunorrubicina). A metabolização posterior através da quebra da ligação glicosídica (redução) produz agliconas, que tem pequena ou nenhuma atividade antiproliferativa e são desmetiladas e conjugadas via sulfato e glicuronídeo por enzimas microssomais.

Excreção

Após administração IV rápida, as concentrações plasmáticas totais de daunorrubicina e seus metabólitos declinam de forma trifásica, enquanto as concentrações plasmáticas da daunorrubicina inalterada declinam de forma bifásica. A meia-vida média é de 45 minutos na fase inicial e de 18,5 horas na fase terminal. A meia-vida do daunorrubicinol excede as 24 horas. A daunorrubicina e seus metabólitos são excretados na urina e na bile (aproximadamente 40% da dose administrada). Relatou-se que a excreção urinária do fármaco e seus metabólitos é de 14 a 23% da dose administrada, com a maior parte da excreção urinária ocorrendo dentro de 3 dias. Após as primeiras 24 horas, o fármaco é excretado na urina principalmente como daunorrubicinol.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL50 da daunorrubicina é de 17,3-20 e de 13-15 em camundongos e ratos, respectivamente, e cerca de 5,0 mg/kg em cães. Os principais órgãos-alvo após dose única são o sistema hemolinfopoiético e, especialmente em cães, o trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos em coelhos, cães e macacos foram investigados após administrações repetidas. Os principais órgãos-alvos da daunorrubicina nessas espécies animais foram o sistema hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, rins, fígado e órgãos reprodutores. Estudos subagudos e de cardiotoxicidade indicam que a daunorrubicina é cardiotóxica em todos os animais de laboratório testados.

A daunorrubicina é genotóxica na maioria dos testes in vitro e in vivo realizados, tóxica para os órgãos reprodutores, embriotóxica para ratos e coelhos e teratogênica em ratos. Não há informações disponíveis sobre a administração de daunorrubicina em animais durante o período peri e pós-natal e não se sabe se a daunorrubicina é excretada no leite materno. A daunorrubicina, assim como as outras antraciclinas e fármacos citotóxicos, é carcinogênica em ratos. Estudos de toxicidade mostram que o extravasamento do fármaco causa necrose tecidual.

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz.

Após a reconstituição, a solução de cloridrato de daunorrubicina é estável físico-quimicamente por 48 horas a 25°C ou sob refrigeração (2 – 8°C). Após diluição em soro glicosado a 5% ou soro fisiológico, a solução é estável física-quimicamente por 48 horas a 25°C e protegida da luz, a partir do momento inicial da reconstituição.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Características do produto

Evoclass^® (cloridrato de daunorrubicina) se apresenta em frasco de vidro âmbar contendo uma massa vermelho alaranjada esponjosa. A solução reconstituída é uma solução límpida e alaranjada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S 116880025

Farmacêutico Responsável:
Victor Luiz Kari Quental
CRF-SP n° 26.638

Registrado e Importado por:
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Fabricado por:
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Cuidado: Agente citotóxico.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.