Erleada 60mg, c/ 120 comprimidos revestidos

Erleada^® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata que não se espalhou para outras partes do corpo, após falha à terapia de privação de androgênios (um hormônio sexual).

Como o Erleada funciona?

A apalutamida inibe seletivamente o receptor de andrógenos diminuindo a produção de andrógenos (hormônio sexual). Em modelos de ratos com câncer de próstata, a administração de apalutamida causa diminuição da proliferação de células tumorais e aumento da apoptose (morte de células) levando a uma potente atividade antitumoral.

Erleada^® é contraindicado em mulheres grávidas ou que podem engravidar.

A dose recomendada de Erleada^® é 240 mg (quatro comprimidos revestidos de 60 mg) admistrados via oral uma vez ao dia. Os comprimidos revestidos devem ser deglutidos inteiros. Erleada^® pode ser tomado com ou sem comida.

Os pacientes também devem receber um análogo do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) concomitantemente ou devem ter uma orquiectomia bilateral (retirada cirúrgica dos testículos).

Modificação da dose

Se você apresentar uma toxicidade ≥ de grau 3 (seu médico irá dizer como identificá-lo) ou um efeito adverso intolerável, seu médico suspenderá o uso do produto até que os sintomas melhorem para ≤ Grau 1 ou grau original, então seu médico decidirá retomar com a mesma dose ou dose reduzida (180 mg ou 120 mg), se justificado.

Populações especiais

Pediatria (17 anos de idade e menor)

A segurança e eficácia de Erleada^® em crianças não foram avaliadas.

Não há uso relevante de Erleada^® em pacientes pediátricos com idade igual ou inferior a 17 anos.

Não é recomendado o uso de apalutamida nesta população.

Idosos (65 anos de idade e mais velhos)

Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos e indivíduos mais jovens.

Insuficiência renal

Com base em estudos, não foi observada diferença significativa em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada pré-existente em comparação com indivíduos com função renal normal. Não é necessário um ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave ou renal terminal.

Não é recomendado o uso de apalutamida nesta população.

Insuficiência hepática

Um estudo com indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada versus pacientes saudáveis com função hepática normal, mostrou que a exposição sistêmica de apalutamida e N-desmetil-apalutamida foi semelhante. Não é necessário um ajuste de dosagem para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave.

Não é recomendado o uso de apalutamida nesta população.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Erleada?

Se você esquecer uma dose, tome o mais rápido possível no mesmo dia com um retorno ao horário normal no dia seguinte. Você não deve tomar comprimidos extras para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quedas e fraturas

Quedas e fraturas ocorreram em pacientes que receberam Erleada^®. Seu médico irá realizar uma avaliação quanto ao risco de fratura e queda e a necessidade do uso de agentes inibidores da reabsorção óssea.

Convulsão Erleada^® deverá ser interrompido se você desenvolver uma convulsão durante o tratamento. Ocorreram convulsões em 0,2% dos pacientes que receberam Erleada^® em estudos clínicos.

Fertilidade

A fertilidade masculina provavelmente será prejudicada pelo tratamento com a apalutamida.

Erleada^® pode prejudicar a fertilidade nos homens com potencial reprodutivo.

Efeitos na capacidade de conduzir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos da Erleada^® sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não é esperado que Erleada^® afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Dentro de cada agrupamento de freqüência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de seriedade.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Diminuição do apetite, edema periférico, erupção cutânea, fratura, artralgia (dor articular), fadiga (cansaço), perda de peso, queda, hipertensão, ondas de calor, diarreia e náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Hipotireoidismo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, prurido.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Convulsão.

Anormalidades laboratoriais que ocorreram em 15% ou mais dos pacientes, e mais frequentemente nos pacientes que receberam Erleada^® foram:

Anemia, diminuição de leucócitos no sangue, diminuição do número de  linfócitos, aumento de colesterol no sangue, aumento da glicemia do sangue, aumento de triglicérides no sangue, aumento de potássio no sangue.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Não existe um antídoto específico conhecido para a sobredosagem de apalutamida. Não foram observadas toxicidades limitantes de dose a 480 mg por dia (o dobro da dose diária recomendada).

É aconselhável entrar em contato com um centro de controle de intoxicação para obter as últimas recomendações para o gerenciamento de uma overdose.

Tratamento

No caso de uma sobredosagem, a administração de Erleada^® deve ser interrompida, realize medidas gerais de suporte até a toxicidade clínica diminuir ou ser resolvida.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos que inibem CYP2C8, CYP3A4 (enzimas hepáticas)

O efeito da coadministração de Erleada^® com gemfibrozil (inibidor forte de CYP2C8) e Erleada^® com itraconazol (inibidor forte de CYP3A4) foi estudado. No entanto, nenhum ajuste de dose inicial é necessário, seu médico pode considerar reduzir a dose de Erleada^® com base na tolerabilidade.

Medicamentos que induzem CYP3A4 ou CYP2C8 (enzimas hepáticas)

Os efeitos dos indutores de CYP3A4 ou CYP2C8 na apalutamida não foram avaliados in vivo. As simulações sugerem que a rifampicina (indutor forte CYP3A4 e indutor moderado de CYP2C8) podem diminuir a concentração máxima atingida após a administração e a absorção total de apalutamida.

Agentes de redução de ácido

Não se espera que os agentes de redução de ácido afetem a solubilidade e a biodisponibilidade da apalutamida.

Medicamentos que afetam os transportadores

A apalutamida é completamente absorvida após administração oral, P-gp (um transportador) não limita a absorção de apalutamida e, portanto, não se espera que a inibição ou a indução de transportadores afetem a biodisponibilidade da apalutamida.

Efeito de Erleada^® em Enzimas Metabolizadoras de Medicamentos

Erleada^® é um forte indutor de CYP3A4 e CYP2C19, e um indutor fraco de CYP2C9 (enzimas hepáticas). O uso concomitante de Erleada^® com medicamentos que são principalmente metabolizados por essas enzimas pode resultar em menor exposição a esses medicamentos. O seu médico substituirá estes medicamentos sempre que possível ou avaliará a perda de eficácia se a medicação for continuada. Se for administrado com varfarina, seu médico deve monitorar a Relação Internacional Normalizada (INR) durante o tratamento Erleada^®. A administração concomitante de Erleada^® com medicamentos que são substratos de UGT (uma enzima hepática) pode resultar em menor exposição a esses medicamentos. Seu médico deve ter cuidado quando os substratos de UGT são coadministrados com Erleada^® e irá avaliar a perda de eficácia.

Efeito da apalutamida em Proteínas Transportadoras de medicamentos

O uso concomitante de Erleada^® com medicamentos que são substratos das proteínas transportadoras de medicamento, P-glicoproteína (P-gp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e polipéptido de transporte de ánions orgânicos 1B1 (OATP1B1), pode resultar em menor exposição desses medicamentos. O seu médico deve ter cuidado quando os substratos de P-gp, BCRP ou OATP1B1 são coadministrados com Erleada^® e irá avaliar a perda de eficácia se a medicação for continuada.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Um total de 1207 pacientes com câncer de próstata não metastático resistente à castração (nm-CRPC) foram randomizados 2:1 para receber Apalutamida (substância ativa) por via oral em uma dose de 240 mg ao dia em combinação com ADT (terapia de privação androgênica ou castração medicamentosa ou cirúrgica) ou placebo com ADT (terapia de privação androgênica) em um estudo clínico, multicêntrico, duplo-cego, Estudo 1 (ARN-509-003). Pacientes envolvidos apresentavam tempo de duplicação (PSADT) do Antígeno Prostático Específico (PSA) ≤ 10 meses. Na triagem, todos os pacientes foram avaliados para exclusão de metástases com cintilografia óssea com tecnécio-99m e tomografia computadorizada (TC) da pelve, abdome, tórax e crânio. Todos os pacientes que não haviam sido castrados cirurgicamente receberam ADT continuamente durante o estudo. Setenta e três por cento (73%) dos pacientes receberam tratamento anterior de anti-androgênio de primeira geração; 69% dos pacientes receberam bicalutamida e 10% dos pacientes receberam flutamida. Corticoides sistêmicos não foram permitidos na inclusão do estudo. Os resultados de PSA foram cegados e não foram utilizados para descontinuação do tratamento. Os pacientes randomizados para ambos os braços deveriam continuar o tratamento até a progressão da doença definida pela revisão cega centralizada de imagem (BICR), início de um novo tratamento, toxicidade inaceitável ou retirada do paciente do estudo. Após confirmação por BICR do desenvolvimento de doença metastática à distância, os pacientes receberam como opção acetato de abiraterona para o primeiro tratamento subsequente após a descontinuação do tratamento no estudo.

As seguintes características demográficas e características basais da doença foram equilibradas entre os braços do tratamento. A mediana de idade foi de 74 anos (intervalo 48-97) e 26% dos pacientes tinham 80 anos de idade ou mais. A distribuição racial foi 66% caucasiana, 5,6% negra, 12% asiática e 0,2% outra. Setenta e sete por cento (77%) dos pacientes em ambos os braços de tratamento teve cirurgia prévia ou radioterapia da próstata. A maioria dos pacientes apresentava uma pontuação Gleason de 7 ou superior (81%). Quinze por cento (15%) dos pacientes tinham linfonodos pélvicos < 2 cm na entrada no estudo. Todos os indivíduos envolvidos foram confirmados como não metastáticos por revisão centralizada cega de imagem e tinham um “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 no início do estudo.

A sobrevida livre de metástase (MFS) é definida como o tempo desde a randomização até o momento da primeira evidência de metástase óssea ou de partes moles à distância confirmado pelo BICR ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. O tratamento com Apalutamida (substância ativa) aumentou significativamente o MFS. Apalutamida (substância ativa) diminuiu o risco de metástase à distância ou morte em 72%. A mediana de sobrevida livre de metástase para Apalutamida (substância ativa) foi de 41 meses e foi de 16 meses para o placebo.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de metástase (MFS) no estudo 1

Figura 2: Sobrevida livre de metástases por subgrupos no estudo 1

Todos indivíduos = população de intenção de tratamento.

A análise não estratificada é apresentada na Figura 2.

Os indivíduos tratados com Apalutamida (substância ativa) e ADT mostraram melhora significativa em relação aos tratados apenas com ADT para os seguintes desfechos secundários: tempo para metástases (TTM), sobrevida livre de progressão (PFS) e tempo para progressão sintomática. Além disso, a sobrevida global (OS) e o tempo para início da quimioterapia citotóxica também foram melhorados.

NR = Não alcançado.
¹ p valor do teste log-rank estratificado.
² Valor p real – 0,00000356; portanto, o limite de eficácia do tipo OBF de 0,00008 é cruzado na avaliação interina de progressão sintomática.

O tratamento com Apalutamida (substância ativa) diminuiu significativamente o risco de progressão sintomática em 55% em comparação com o placebo. O valor de p observado (0,00000356) cruzou o limite de eficácia de Obrien-Fleming (OBF) (p = 0,00008) para significância.

Figura 3: Gráfico de Kaplan-Meier de tempo para progressão sintomática; População de intenção de tratamento no Estudo 1

A sobrevida global foi maior para Apalutamida (substância ativa) do que para placebo com uma relação de risco (HR) de 0,700 (IC de 95%: 0,472-1,038). O valor de p foi 0,0742 que não atingiu o valor pré-especificado para significância estatística. Trinta e nove por cento (39%) dos indivíduos tratados com Apalutamida (substância ativa) e 70% dos indivíduos tratados com placebo descontinuaram o tratamento no estudo. Uma maior proporção (80%) dos indivíduos tratados com placebo recebeu terapia subsequente em comparação com indivíduos tratados com Apalutamida (substância ativa) (56%). A Sobrevida livre de progressão secundária (PFS-2, definida como o tempo até a progressão da doença após a primeira terapia subsequente ou morte) foi maior para os indivíduos tratados com Apalutamida (substância ativa) em relação aos tratados com placebo (HR = 0,489; IC de 95%: 0,361-0,662; p <0,0001).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Apalutamida (substância ativa) é um inibidor seletivo de receptor de androgênio (AR), administrado por via oral, que se liga diretamente ao domínio de ligação do AR. A Apalutamida (substância ativa) impede a translocação nuclear do AR, inibe a ligação no DNA, impede a transcrição mediada por AR e não possui atividade agonista do receptor androgênico em estudos pré-clínicos. Em modelos de ratos com câncer de próstata, a administração de Apalutamida (substância ativa) causa diminuição da proliferação de células tumorais e aumento da apoptose levando a uma potente atividade antitumoral. O principal metabolito, a N-desmetil-apalutamida, exibiu um terço da atividade in vitro da Apalutamida (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Efeito no intervalo QT / QTc e eletrofisiologia cardíaca O efeito da Apalutamida (substância ativa) 240 mg uma vez ao dia no intervalo QT foi avaliado em indivíduos com CPRC em um estudo QT dedicado. Não houve diferença maior que 20 ms na variação média do intervalo QT a partir da linha de base, com base no método de correção Fridericia, em todos os pontos no estado de equilíbrio.

Propriedades farmacocinéticas

Após a repetição das doses diárias, a exposição à Apalutamida (substância ativa) (C_max e área sob a curva [ASC]) aumentou de forma proporcional à dose em toda a faixa de doses de 30 a 480 mg. Após a administração de 240 mg uma vez por dia, o estado de equilíbrio de Apalutamida (substância ativa) foi alcançado após 4 semanas e a proporção média de acumulação foi aproximadamente 5 vezes em relação a uma dose única. No estado de equilíbrio, os valores médios (CV%) C_max e ASC para a Apalutamida (substância ativa) foram de 6 μg/mL (28%) e 100 μg.h/mL (32%), respectivamente. As flutuações diárias nas concentrações plasmáticas de Apalutamida (substância ativa) foram baixas, com uma relação média entre de pico até vale de 1,63. Foi observado um aumento na depuração aparente (CL/F) com dose repetida, provavelmente devido à indução do próprio metabolismo da Apalutamida (substância ativa).

No estado de equilíbrio, os valores médios (CV%) C_max e ASC para o principal metabolito ativo, N-desmetilapalutamida, foram de 5,9 μg/mL (18%) e 124 μg.h/mL (19%), respectivamente. N-desmetil-apalutamida  é caracterizada por um perfil de concentração plana no tempo no estado de equilíbrio com uma relação média de pico até o vale de 1,27. A proporção média (CV%) do metabolito de ASC/fármaco-mãe para N-desmetil-apalutamida após administração de dose repetida foi de cerca de 1,3 (21%). Com base na exposição sistêmica, a potência relativa e as propriedades farmacocinéticas, a N-desmetil-apalutamida provavelmente contribuiu para a atividade clínica da Apalutamida.

Absorção

Após a administração oral, o tempo médio para atingir a concentração plasmática máxima (t_max) foi de 2 horas (intervalo: 1 a 5 horas). A biodisponibilidade oral média absoluta é de aproximadamente 100%, indicando que a Apalutamida (substância ativa) é completamente absorvida após a administração oral.

A administração de Apalutamida (substância ativa) em indivíduos saudáveis em condições de jejum e após uma refeição rica em gordura não resultou em mudanças clinicamente relevantes no Cmax e ASC. O tempo mediano para atingir t_max foi atrasado cerca de 2 horas com alimentos.

Distribuição

O volume aparente médio de distribuição no estado de equilíbrio da Apalutamida (substância ativa) é de cerca de 276 L. O volume de distribuição da Apalutamida (substância ativa) é maior do que o volume da água corporal total, indicando uma distribuição extravascular extensiva.

A Apalutamida (substância ativa) e a N-desmetil-apalutamida são 96% e 95% ligadas a proteínas plasmáticas, respectivamente, e principalmente ligam-se a albumina sérica independente da concentração.

Metabolismo

Após administração oral única de 240 mg de Apalutamida (substância ativa) marcada com 14C, a Apalutamida (substância ativa), o metabolito ativo, a N-desmetil-apalutamida e um metabólito de ácido carboxílico inativo representaram a maioria da 14C-radioatividade no plasma, representando 45%, 44% e 3%, respectivamente, do total 14C-AUC.

O metabolismo é a principal via de eliminação da Apalutamida (substância ativa). É metabolizado principalmente por CYP2C8 e CYP3A4 para formar N-desmetil-apalutamida. A apalutamide e a N-desmetil-apalutamida são ainda metabolizados para formar o metabólito de ácido carboxílico inativo pela carboxilesterase. A contribuição de CYP2C8 e CYP3A4 no metabolismo da Apalutamida (substância ativa) é estimada em 58% e 13% após a dose única, mas muda para 40% e 37%, respectivamente, no estado de equilíbrio.

Eliminação

A Apalutamida (substância ativa), principalmente sob a forma de metabólitos, é eliminada principalmente através da urina. Após uma única administração oral de Apalutamida (substância ativa) radiomarcada, 89% da radioatividade foi recuperada até 70 dias após a dose: 65% foi recuperado na urina (1,2% da dose como Apalutamida (substância ativa) inalterada e 2,7% como N-desmetilApalutamida (substância ativa)) e 24% foi recuperado nas fezes (1,5% de dose como Apalutamida (substância ativa) inalterada e 2% como N-desmetil-apalutamida).

O CL/F da Apalutamida (substância ativa) é 1,3 L/h após administração única e aumenta para 2,0 L/h no estado de equilíbrio após uma dose única diária. A meia-vida efetiva média para a Apalutamida (substância ativa) em indivíduos é de cerca de 3 dias no estado de equilíbrio.

População especial

Os efeitos da insuficiência renal, insuficiência hepática, idade, raça e outros fatores extrínsecos na farmacocinética da Apalutamida (substância ativa) estão resumidos na Figura 4.

Figura 4: Efeitos de fatores intrínsecos/extrínsecos e outros medicamentos em Apalutamida (substância ativa)

^a Os parâmetros de Farmacocinética (PK) (C_max e ASC) são para a Apalutamida (substância ativa), exceto nos estudos de interação do fármaco, onde são para porções ativas (isto é, Apalutamida (substância ativa) não ligada + N-desmetil-apalutamida não ligada ajustada a potência).
^b O grau de insuficiência renal foi determinado com base em eGFR utilizando a equação do estudo da modificação da dieta na doença renal (MDRD); normal (≥90 mL/ min/1,73m2 ), leve (60-89 mL/min/1,73m2 ), moderada (30-59 mL/min /1,73m2 ).
^c Os dados incluíram 2 indivíduos com insuficiência renal grave (≤ 29 mL/min/1,73m2 ).
^d O grau de comprometimento hepático foi determinado com base na classificação Child-Pugh; leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B).
^e Uma análise de PK da população demonstrou que a insuficiência hepática leve (com base nos critérios do Instituto Nacional do Câncer) não influencia a exposição da Apalutamida (substância ativa).
^f Efeitos na PK no estado de equilíbrio de porções ativas com base em simulações

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da Apalutamida (substância ativa) e da N-desmethyl apalutamide em indivíduos com insuficiência renal leve (eGFR 60-89 mL/min/1,73m2 ) ou moderada (eGFR 30-59 mL/min/1,73m2 ), insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), idade variando de 18 a 94 anos ou entre diferentes raças.

O efeito potencial de insuficiência renal grave ou doença renal terminal (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73m2 ) não foi estabelecido devido a dados insuficientes. Os dados clínicos e farmacocinéticos não estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Erleada.

Erleada^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) em sua embalagem original. Não descartar o agente dissecante. Proteger da luz e da umidade.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Válido por 6 semanas após aberto.

Aspecto físico

Os comprimidos revestidos de Erleada^® 60 mg são amarelados a verde acinzentados, de forma oblonga com marcação “AR 60” de um lado do comprimido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS112363419

Farm. Resp.:
Marcos R. Pereira
CRF/SP nº 12.304

Registrado por:
Jassen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041
São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Janssen Ortho LLC Gurabo
Porto Rico – EUA.

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.