Danyelza 4mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 10mL de solução de uso intravenoso

Danyelza^® (naxitamabe) é um medicamento de prescrição utilizado em combinação com um medicamento chamado sargramostim para tratar crianças de 1 ano de idade ou mais e adultos com neuroblastoma de alto risco nos ossos ou na medula óssea que:

• Voltou (recidivado) ou que não respondeu ao tratamento anterior (refratário) e;
• Mostrou uma resposta parcial, resposta mínima ou doença estável ao tratamento anterior.

Naxitamabe se liga ao glicolipídeo GD2. GD2 é um disialogangliosídeo que é superexpresso em células de neuroblastoma e outras células de origem neuroectodérmica, incluindo o sistema nervoso central e os nervos periféricos. In vitro, naxitamabe foi capaz de se ligar a GD2 da superfície celular e induzir citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA).

A meia-vida terminal média de naxitamabe foi 8,2 dias.

Não utilize Danyelza^® (naxitamabe) se você apresentou uma reação alérgica grave a naxitamabe, o princípio ativo de Danyelza^® (naxitamabe). Pergunte ao seu profissional de saúde se você não tiver certeza.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Seu profissional de saúde administrará Danyelza^® (naxitamabe) em sua veia através de um acesso intravenoso (I.V.) durante, no mínimo, 30 ou 60 minutos.
• Danyelza^® (naxitamabe) é administrado nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo de tratamento.
• Danyelza^® (naxitamabe) é utilizado com outro medicamento chamado sargramostim. Você pode solicitar ao seu profissional de saúde informações sobre o sargramostim.
• Os ciclos de tratamento com Danyelza^® (naxitamabe) geralmente são repetidos a cada 4 ou 8 semanas. Seu médico decidirá quantos ciclos de tratamento são necessários para você.
• Seu profissional de saúde administrará determinados medicamentos antes e durante sua infusão de Danyelza^® (naxitamabe) para ajudar a diminuir o risco de apresentar dor, reações relacionadas à infusão e náuseas ou vômitos.
• Seu profissional de saúde pode diminuir sua taxa de infusão, interromper temporariamente a infusão de Danyelza^® (naxitamabe) ou interromper permanentemente o tratamento com Danyelza^® (naxitamabe) se você apresentar determinados efeitos colaterais.
• Você será monitorado quanto a efeitos colaterais por pelo menos 2 horas após cada infusão de Danyelza^® (naxitamabe).
• Se você perder uma consulta, ligue para seu profissional de saúde assim que possível para reagendar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Danyelza^® (naxitamabe) pode causar efeitos adversos graves, incluindo:

• Reações graves relacionadas à infusão. Danyelza^® (naxitamabe) pode causar reações graves relacionadas à infusão que exigem atenção médica imediata. Reações relacionadas à infusão são comuns com Danyelza^® (naxitamabe). Informe seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar quaisquer sinais ou sintomas durante ou após a infusão de Danyelza^® (naxitamabe), incluindo:
  • Edema (inchaço) na sua face, olhos, lábios, boca ou língua;
  • Prurido (coceira);
  • Vermelhidão na sua face (rubor);
  • Erupção na pele ou pápulas;
  • Problemas para respirar;
  • Tosse ou sibilos (chiado no peito);
  • Rrespiração estridente ruidosa;
  • Sensação de desmaio ou tontura (baixa pressão arterial).
• Problemas no sistema nervoso. Converse com seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar novos sintomas ou agravamento dos problemas no sistema nervoso, incluindo:
  • Dor grave nos nervos (dor neuropática), incluindo dor na barriga (abdômen), ossos, pescoço, pernas ou braços. Dor é comum com Danyelza^® (naxitamabe) e pode ser grave.
  • Inflamação na medula espinhal. Os sinais ou sintomas podem incluir:
    • Fraqueza em suas pernas ou seus braços;
    • Problemas de bexiga e intestino;
    • Dor nas costas, nas pernas ou no estômago (abdômen);
    • Dormência;
    • Formigamento;
    • Sensação de ardência.
  • Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR – também conhecida como Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível - SEPR). SLPR é uma condição que afeta o cérebro. Seu profissional de saúde monitorará sua pressão arterial e verificará quaisquer sintomas neurológicos após sua infusão de Danyelza^® (naxitamabe). Sinais ou sintomas de SLPR podem incluir:
    • Dor de cabeça grave;
    • Alterações na visão;
    • Alterações no estado mental, como confusão, desorientação ou vigilância diminuída;
    • Dificuldade para falar;
    • Fraqueza em seus braços ou suas pernas;
    • Convulsões.
  • Dormência, formigamento ou sensação de ardência nos braços ou nas pernas.
  • Problemas no sistema nervoso dos olhos. Os sinais ou sintomas podem incluir:
    • Tamanho das pupilas desigual;
    • Visão turva;
    • Dificuldade para focar seus olhos aumento do tamanho da pupila (dilatada);
    • Diminuição da capacidade de enxergar;
    • Sensibilidade à luz.
  • Problemas para urinar ou esvaziar sua bexiga (retenção urinária prolongada).

Antes de receber Danyelza^® (naxitamabe), informe seu profissional de saúde sobre todas as suas condições clínicas, inclusive se você:

• Tiver pressão arterial elevada.
• Se for mulher, se está grávida ou planeja engravidar. Danyelza^® (naxitamabe) pode prejudicar seu feto.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez

Danyelza^® (naxitamabe) pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Mulheres devem informar seu profissional de saúde imediatamente se engravidar ou achar que pode estar grávida durante o tratamento com Danyelza^® (naxitamabe).

Contracepção

Mulheres que podem engravidar deverão utilizar controle de natalidade (contracepção) eficaz durante o tratamento e por 2 meses após a última dose de Danyelza^® (naxitamabe). Converse com seu profissional de saúde sobre as opções de controle de natalidade que podem ser adequadas para você durante esse período.

Teste de gravidez

Seu profissional de saúde pedirá um teste de gravidez para as mulheres em idade reprodutiva antes de iniciar o tratamento com Danyelza^® (naxitamabe).

Lactação

Está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se Danyelza^® (naxitamabe) passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento e por 2 meses após sua última dose de Danyelza^® (naxitamabe).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e de operar máquinas

Não foram realizados estudos com Danyelza^® (naxitamabe) e os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso em idosos

Nenhum dos estudos com Danyelza^® (naxitamabe) inclui pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Como todos os medicamentos, Danyelza^® (naxitamabe) pode causar reações adversas, embora nem todos as apresentem.

As reações adversas mais comuns (≥25%) em estudos clínicos são reação relacionada à infusão, dor, taquicardia (batimento do coração rápido), vômitos, tosse, náuseas (enjoo), diarreia, diminuição do apetite, hipertensão (aumento da pressão), fadiga (cansaço), eritema multiforme (placas vermelhas na pele), neuropatia periférica (dormência, formigamento), urticária (coceira forte e vermelhidão na pele), febre, dor de cabeça, reação no local da injeção, edema (inchaço), ansiedade, edema localizado e irritabilidade.

As anormalidades laboratoriais Grau 3 ou 4 (mais graves) mais comuns (≥ 5%) são diminuição dos linfócitos (células do sangue que protegem de infecções por vírus), diminuição dos neutrófilos (células do sangue que protegem de infecções por bactérias), diminuição da hemoglobina (anemia), diminuição do número de plaquetas (células que protegem de sangramento), diminuição do potássio, aumento da alanina aminotransferase (avalia o fígado), diminuição da glicose (açúcar no sangue), diminuição do cálcio, diminuição da albumina (tipo de proteína), diminuição do sódio e diminuição do fosfato.

Danyelza^® (naxitamabe) pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• Pressão arterial aumentada (hipertensão). Pressão arterial aumentada é comum em pessoas que recebem Danyelza^® (naxitamabe). Sua pressão arterial será monitorada durante a infusão de Danyelza^® (naxitamabe) e pelo menos uma vez ao dia nos Dias 1 ao 8 de cada ciclo de tratamento com Danyelza^® (naxitamabe). Informe seu profissional de saúde imediatamente se você apresentar quaisquer sinais ou sintomas de pressão arterial aumentada, incluindo:
  • Dor de cabeça;
  • Convulsões;
  • Náuseas ou vômitos;
  • Dor torácica (no peito);
  • Tontura;
  • Alterações visuais;
  • Dispneia (falta de ar);
  • Sensação de que seu coração está palpitante ou acelerado (palpitações);
  • Sangramentos nasais.

Os efeitos colaterais mais comuns de Danyelza^® (naxitamabe) incluem:

• Frequência cardíaca acelerada;
• Vômitos;
• Tosse;
• Náuseas;
• Redução dos leucócitos, eritrócitos e plaquetas no sangue;
• Diarreia;
• Diminuição do apetite;
• Cansaço;
• Erupções cutâneas (coceira e vermelhidão na pele);
• Nível de potássio, sódio e fosfato no sangue diminuídos;
• Pápulas (caroços na pele);
• Febre;
• Dor de cabeça;
• Reação no local da injeção;
• Edema (inchaço) no corpo ou apenas em uma parte do corpo;
• Ansiedade;
• Irritabilidade;
• Exames de sangue de função hepática aumentados;
• Nível de açúcar no sangue diminuído;
• Níveis de cálcio no sangue diminuídos;
• Níveis de proteína (albumina) no sangue diminuídos.

Esses não são todos os possíveis efeitos colaterais de Danyelza^® (naxitamabe).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cada mL de Danyelza^® (naxitamabe) contém:

Excipientes: ácido cítrico, poloxâmer, cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis.

Converse com seu médico se você tiver administrado uma dose maior do que deveria.

Seu médico estabelecerá o melhor tratamento possível para tratar a superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu profissional de saúde sobre os medicamentos que você recebe, incluindo medicamentos prescritos e de venda livre, vitaminas e fitoterápicos.

Informe seu médico ou dentista se você estiver recebendo quaisquer outras medicações.

Não use a medicação sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada em dois estudos clínicos abertos de braço único em pacientes com neuroblastoma de alto risco com doença refratária ou recidivada nos ossos ou na medula óssea, Estudo 201 e Estudo 12-230.

Estudo 201

A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 201, um estudo multicêntrico aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes com neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior. Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão no estudo. Os pacientes receberam naxitamabe 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg nos Dias 1, 3 e 5 de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m²/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m2 /dia nos Dias 1 a 5. Radiação pré- planejada para o local primário foi permitida.

A principal medida de desfecho de eficácia foi a taxa de resposta global (TRG) de acordo com os Critérios Internacionais de Resposta do Neuroblastoma (International Neuroblastoma Response Criteria - INRC) revisados, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente. Uma medida de desfecho de eficácia adicional foi a duração da resposta.

Dos 52 pacientes incluídos na análise de eficácia data limite de 31 de dezembro de 2021, 50% apresentavam doença refratária e 50% apresentavam doença recidivada; a idade mediana foi 5.7 anos (intervalo de 2 a 18 anos), 60% eram do sexo masculino; 40% eram brancos, 56% eram asiáticos e 4% eram negros.

A amplificação do gene MYCN estava presente em 13% dos pacientes e 88% dos pacientes eram estágio 4 segundo o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (International Neuroblastoma Staging System - INSS) no momento do diagnóstico. Quanto ao local doença, 56% eram apenas nos ossos, 4% apenas na medula óssea e 40% em ambos. As terapias anteriores incluíam cirurgia (88%), quimioterapia (100%), radiação (40%), transplante autólogo de células-tronco (TACT) 27%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (25%).

Os resultados de eficácia do Estudo 201 estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo 201

IC: intervalo de confiança.
NE: não estimável.
^aTaxa de resposta global é definida como uma resposta completa ou parcial, de acordo com os INRC revisados (2017), que foi confirmada por pelo menos uma avaliação subsequente. As respostas foram observadas nos ossos, na medula óssea ou nos ossos e na medula óssea.
*Análise interina pré-planejada, data limite 31 de dezembro de 2021.

Em uma análise exploratória no subgrupo de pacientes previamente tratados com um anticorpo anti-GD2 (n=13), a ORR foi de 31% [95% CI: 9% a 61%] três pacientes demonstraram uma resposta completa confirmada e um paciente demonstrou uma resposta parcial confirmada.

Estudo 12-230

A eficácia de naxitamabe em combinação com sargramostim foi avaliada no Estudo 12-230, um estudo de centro único, aberto, de braço único, em uma subpopulação de pacientes que apresentavam neuroblastoma de alto risco recidivado ou refratário nos ossos ou na medula óssea e que apresentaram resposta parcial, resposta mínima ou doença estável à terapia anterior. Pacientes que apresentaram doença progressiva foram excluídos. Todos os pacientes receberam pelo menos uma terapia sistêmica para tratar a doença fora dos ossos ou da medula óssea antes da inclusão. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos uma dose de naxitamabe na dose de 3 mg/kg ou maior por infusão e apresentar doença avaliável no período basal de acordo com a revisão independente, conforme os INRC revisados.

Os pacientes receberam naxitamabe 9 mg/kg/ciclo administrado como três infusões intravenosas de 3 mg/kg (nos Dias 1, 3 e 5) na primeira semana de cada ciclo. Os pacientes receberam sargramostim via subcutânea na dose de 250 μg/m²/dia nos Dias -4 a 0 e na dose de 500 μg/m²/dia nos Dias 1 a 5. Radiação para lesões ósseas não alvo e lesões de tecido mole foi permitida a critério do investigador; a avaliação de resposta excluiu os locais que receberam radiação. As principais medidas de desfecho de eficácia foram a TRG e a duração da resposta, conforme determinado por patologia independente e revisão de exames de imagem, de acordo com os INRC revisados e confirmado por pelo menos uma avaliação subsequente.

Dos 38 pacientesincluídos na análise de eficácia, 55% apresentavam neuroblastoma recidivado e 45% apresentavam doença refratária; 50% eram do sexo masculino, a idade mediana foi 5 anos (intervalo de 2 a 23 anos), 74% eram brancos, 8% asiáticos, 5% eram negros, 5% nativos americanos/índios americanos/nativos do Alasca, 3% de outras raças e 5% não estavam disponíveis. A amplificação do gene MYCN estava presente em 16% dos pacientes e a maioria dos pacientes era estágio 4 do INSS (95%). Cinquenta por cento (50%) dos pacientes apresentavam envolvimento da doença apenas nos ossos, 11% apenas na medula óssea e 39% em ambos. As terapias anteriores incluíram cirurgia (100%), quimioterapia (100%), radiação (47%), TACT (42%) e tratamento com anticorpo anti-GD2 (58%).

Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia do estudo 12-230

IC = intervalo de confiança.
^aTaxa de resposta global é definida como uma resposta completa ou parcial, de acordo com os INRC revisados (2017), que foi confirmada por pelo menos uma avaliação subsequente. As respostas foram observadas nos ossos, na medula óssea ou nos ossos e na medula óssea.

Em uma análise exploratória no subgrupo de pacientes tratados anteriormente com um anticorpo anti-GD2 (n=22), a TRG foi 18% (IC de 95% 5%, 40%), sem nenhum dos pacientes apresentando uma resposta documentada de 6 meses ou mais.

Referências Bibliográficas

1) Estudo clínico Estudo 201.
2) Estudo clínico Estudo 12-230.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Naxitamabe se liga ao glicolipídeo GD2. GD2 é um disialogangliosídeo que é superexpresso em células de neuroblastoma e outras células de origem neuroectodérmica, incluindo o sistema nervoso central e os nervos periféricos. In vitro, naxitamabe foi capaz de se ligar a GD2 da superfície celular e induzir citotoxicidade dependente de complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA).

Farmacodinâmica

A relação exposição-resposta e a evolução temporal da resposta farmacodinâmica para a segurança e a eficácia de naxitamabe não foram totalmente caracterizadas.

Farmacocinética

A média geométrica (CV%) da concentração plasmática máxima (Cmax) de naxitamabe foi 57,4 μg/mL (49%) após a infusão intravenosa de 3 mg/kg de naxitamabe durante 30 minutos.

Eliminação

A meia-vida terminal média de naxitamabe foi 8,2 dias.

Metabolismo

Espera-se que naxitamabe seja metabolizado em pequenos peptídeos por vias catabólicas.

Populações específicas

As análises de farmacocinética populacional sugerem que a idade (intervalo: 1 a 34 anos), o sexo e a raça não possuem efeito clinicamente importante sobre a depuração (clearance - CL) de naxitamabe. Não se espera que a exposição sistêmica (AUC) a naxitamabe na dose de 150 mg/dia (450 mg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal acima de 50 kg seja clinicamente diferente das exposições a naxitamabe na dose de 3 mg/kg/dia (9 mg/kg por ciclo) para pacientes que apresentam peso corporal entre 30-50 kg.

Danyelza^® (naxitamabe) deve ser armazenado refrigerado (entre 2°C e 8°C) no cartucho para proteger da luz até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Danyelza^® (naxitamabe) injeção é uma solução para infusão intravenosa estéril, livre de conservantes, transparente a levemente opalescente e incolor a levemente amarela. Cada frasco-ampola de dose única contém 40 mg de naxitamabe em 10 mL de solução.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

MS nº: 1.2214.0124

Farm. Resp.:
Marcia da Costa Pereira
CRF-SP n°: 32.700

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC
Greenville – Estados Unidos da América

Importado e embalado por:
Adium S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Água Preta-Pindamonhangaba - SP
CNPJ n° 55.980.684/0001-27
Indústria brasileira

SAC:
0800 016 6575

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.