Cloridrato de Cinacalcete Sandoz 30mg, 30 comprimidos revestidos

Tratamento do hiperparatiroidismo secundário (HPT) em pacientes em fase terminal com doença renal em estádio final (ESRD= end-stage renal disease) em diálise de manutenção.

Cloridrato de Cinacalcete pode ser usado como parte de um regime terapêutico que inclua quelantes de fósforo e/ou análogos de Vitamina D, se adequado.

Redução da hipercalcemia em pacientes com:

• Carcinoma da paratireóide.
• HPT primário para aqueles cuja paratireoidectomia seria indicada em função dos níveis de cálcio, porém não é clinicamente apropriada ou é contraindicada.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes. Hipocalcemia.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos devido à insuficiência de dados de segurança e eficácia.

Para uso oral.

Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não devem ser mastigados, esmagados ou divididos. É recomendado que Cloridrato de Cinacalcete seja tomado com alimento ou logo após as refeições, uma vez que os estudos demonstraram que a biodisponibilidade do Cloridrato de Cinacalcete é aumentada quando tomado juntamente com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Cloridrato de Cinacalcete

Hiperparatiroidismo secundário

Adultos e idosos (> 65 anos)

A dose inicial recomendada para adultos é de 30mg uma vez por dia. Cloridrato de Cinacalcete deve ser ajustado a cada 2 a 4 semanas até a dose máxima de 180mg, uma vez ao dia, para atingir um valor de hormônio paratiroideano (PTH) entre 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) no teste do PTH intacto (PTHi), em pacientes dialisados. Os valores da PTH devem ser analisados pelo menos 12 horas após a dose de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete. Devem ser consideradas as atuais normas orientadoras de tratamento.

O PTH deve ser medido 1 a 4 semanas após o início ou quando do ajuste de dose decloridrato de Cloridrato de Cinacalcete. O PTH deve ser monitorado aproximadamente a cada 1-3 meses durante a manutenção. Tanto o PTH intacto (PTHi) como o PTH bio-intacto (PTHbi) podem ser utilizados para medir os níveis de PTH; o tratamento com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete não altera a relação entre o PTHi e o PTHbi.

Ajuste de dose baseado nos níveis de cálcio sérico

O cálcio sérico corrigido deve ser medido e monitorado e deve estar no limite mínimo da faixa normal antes da administração da primeira dose de Cloridrato de Cinacalcete. A faixa normal de cálcio pode variar dependendo dos métodos usados pelo seu laboratório local.

Durante o ajuste da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser monitorados frequentemente e dentro de 1 semana após o início de Cloridrato de Cinacalcete ou do ajuste de dose. Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser medido aproximadamente 1 vez por mês. No caso de níveis corrigidos de cálcio sérico abaixo de 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e/ou sintomas de hipocalcemia ocorrerem, recomenda-se o seguinte tratamento.

Crianças e Adolescentes

Cloridrato de Cinacalcete não é indicado para uso em pacientes pediátricos.

Carcinoma de Paratireóide/Hiperparatiroidismo (HPT) Primário Intratável

Adultos e Idosos (> 65 anos)

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Cinacalcete para adultos é de 30 mg duas vezes por dia. A dose de Cloridrato de Cinacalcete deve ser ajustada a cada 2 a 4 semanas através de doses sequencias de 30 mg duas vezes ao dia, 60 mg duas vezes ao dia, 90 mg duas vezes ao dia e 90 mg, três ou quatro vezes ao dia, conforme necessidade para normalização do cálcio sérico.

O cálcio sérico deve ser medido dentro de 1 semana após o início ou ajuste da dose de Cloridrato de Cinacalcete. Uma vez que os níveis da dose de manutenção foram estabelecidos, o cálcio sérico deve ser medido a cada 2 a 3 meses. Após ajuste para a dose máxima de Cloridrato de Cinacalcete o cálcio sérico deve ser monitorado periodicamente; se reduções clinicamente relevantes no cálcio sérico não forem mantidas, a descontinuação de Cloridrato de Cinacalcete deve ser considerada.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de Cloridrato de Cinacalcete em crianças com menos de 3 anos de idade para o tratamento de hiperparatiroidismo secundário não foi estabelecido. Dados insuficientes disponíveis.

Insuficiência Hepática

Não são necessárias alterações na dose inicial. O Cloridrato de Cinacalcete deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave e o tratamento deve ser cuidadosamente monitorado durante o ajuste de dose e o tratamento contínuo.

Convulsão

Nos ensaios clínicos foram observadas crises convulsivas em 1,4% dos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete e 0,7% dos tratados com placebo. Apesar de não ser clara a razão da diferença relatada, na taxa de ocorrência de convulsões, o limiar convulsivo é diminuído por reduções significativas nos níveis séricos de cálcio.

Hipotensão e/ou agravamento da insuficiência cardíaca

Na vigilância de segurança pós-comercialização, foram relatados casos idiossincráticos isolados de hipotensão e/ou agravamento da insuficiência cardíaca em pacientes com comprometimento da função cardíaca, nos quais uma relação causal com o Cloridrato de Cinacalcete não pode ser inteiramente descartada e que podem ser mediados por reduções nos níveis séricos de cálcio. Dados de estudo clínico demonstraram a ocorrência de hipotensão em 7% dos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete, 12% dos pacientes tratados com placebo e a ocorrência de insuficiência cardíaca em 2% dos pacientes em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete ou placebo.

Cálcio sérico

Foram relatados eventos que ameaçam a vida e desfechos fatais associados a hipocalcemia em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete, incluindo pacientes pediátricos. Manifestações de hipocalcemia podem incluir parestesias, mialgias, câimbras, tetania e convulsões. Diminuição no cálcio sérico também pode prolongar o intervalo QT, resultando potencialmente em arritimia ventricular. Foram relatados casos de prolongamento do QT e arritimia ventricular, secundários à hipocalcemia, em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete. Aconselha-se cautela aos pacientes com outros fatores de risco ao prolongamento do QT, como pacientes com síndrome congênita do QT longo disgnosticada ou pacientes usando medicamentos que conhecidamente podem prolongar o QT.

Uma vez que o Cloridrato de Cinacalcete reduz o cálcio sérico, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para a ocorrência de hipocalcemia. O cálcio sérico deve ser mensurado 1 semana após o início ou ajuste de dose do cloridrato e Cloridrato de Cinacalcete.

Cloridrato de Cinacalcete não deve ser iniciado em pacientes com cálcio sérico (corrigido para albumina) abaixo do limite inferior da normalidade.

Em pacientes com DRC em diálise e que receberam Cloridrato de Cinacalcete, aproximadamente 30% dos pacientes tiveram pelo menos um valor de cálcio sérico abaixo de 7,5 mg/dL (1,875 mmol/L).

O Cloridrato de Cinacalcete não é indicado para pacientes com DRC que não estejam em diálise. Estudos investigativos demonstraram que pacientes adultos com DRC que não se encontram em diálise e em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete apresentam um maior risco de hipocalcemia (níveis séricos de cálcio < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]), em comparação com pacientes com DRC em diálise em tratamento com Cloridrato de Cinacalcete, que pode ser decorrente de níveis basais de cálcio menores e/ou a presença de função renal residual.

Geral

O desenvolvimento de doença óssea adinâmica pode ocorrer se os níveis de PTH se mantiverem cronicamente abaixo de aproximadamente 1,5 vezes o limite superior da normalidade. Se os níveis de PTH caírem abaixo dos intervalos recomendados, em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete, a dose do medicamento e/ou análogos de vitamina D deve ser reduzida ou a terapêutica interrompida.

Eventos Neoplásicos

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controle de 3.883 pacientes sob diálise, foram relatados eventos neoplásicos em 2,9 e 2,5 pacientes por 100 pacientes-ano nos grupos tratados com Cloridrato de Cinacalcete e placebo, respectivamente. Não foi estabelecida uma relação causal com Cloridrato de Cinacalcete.

Níveis de testosterona

Os níveis de testosterona estão habitualmente abaixo do intervalo normal em pacientes com doença renal em estádio final. Em um ensaio clínico de pacientes em diálise com ESRD, os níveis de testosterona livre diminuíram em média 31,3% nos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete e 16,3% nos tratados com placebo, após 6 meses de tratamento. Uma extensão em regime aberto desse estudo demonstrou não haver redução adicional das concentrações de testosterona livre e testosterona total, após um período de 3 anos, nos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete. O significado clínico destas reduções na testosterona sérica é desconhecido.

Insuficiência hepática

Dada a possibilidade dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete serem 2 a 4 vezes superiores nos pacientes com insuficiência hepática moderada a grave (classificação Child-Pugh), cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete deve ser usado com cuidado nestes pacientes, devendo o tratamento ser cuidadosamente monitorizado.

Lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete na habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, certas reações adversas podem afetar a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez

Não há dados clínicos sobre o uso de Cloridrato de Cinacalcete em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais diretos no que diz respeito à gravidez, parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal, em estudos com fêmeas de ratos e coelhos gestantes, com exceção da diminuição do peso corporal fetal em ratos com doses associadas a toxicidades maternas. Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Categoria C para gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

É desconhecido se Cloridrato de Cinacalcete é excretado no leite humano. O Cloridrato de Cinacalcete é excretado no leite de ratas lactantes com uma elevada taxa leite/plasma. Após uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, deve ser tomada uma decisão sobre suspender a amamentação ou o tratamento com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete.

Efeitos na Fertilidade

Não há dados clínicos sobre o efeito de Cloridrato de Cinacalcete na fertilidade. Em estudos com animais não houve efeito na fertilidade.

Uso Pediátrico

Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete não é indicado para uso em pacientes pediátricos. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em paciente com hipocalcemia grave.

Idosos

Não existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete devido à idade.

Resumo do perfil de segurança – Hiperparatiroidismo secundário

Com base nas informações disponíveis de pacientes recebendo Cloridrato de Cinacalcete em estudos placebo-controle e em estudos de braço único, as reações adversas mais comumente relatadas foram náusea e vômito. Náusea e vômito foram consideradas de severidade média a moderada e de natureza transitória para a maioria dos pacientes. A descontinuação da terapia como resultados de efeitos indesejáveis foi principalmente devido a náusea e vômito.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas, consideradas ao menos possivelmente relacionadas ao tratamento com Cloridrato de Cinacalcete em estudos placebo-controle e estudos de braço único.

Baseadas na evidência da análise de causalidade estão listadas abaixo, seguindo a seguinte convenção:

• Muito comum (>1/10).
• Comum (>1/100 e <1/10).
• Incomum (>1/1.000 e <1/100).
• Rara (>1/10.000 e <1/1.000).
• Mmuito rara (<1/10.000).

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações de Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo angioedema e urticária têm sido identificadas durante o uso pós-comercialização de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete. A frequência indidual dos termos designados inclundo angioedema e urticária não puderam ser estimados a partir das informações disponíveis.

Hipotensão e/ou agravamento de insuficiência cardíaca

Houveram relatos de casos idiosincráticos de hipotensão e/ou agravamento de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete com a função cardíaca prejudicada na vigilância de segurança durante a comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis.

Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à hipocalcemia

Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à hipocalcemia têm sido identificados durante o uso de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete no pós-comercialização, as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das informações disponíveis.

População pediátrica

A segurança de Cloridrato de Cinacalcete no tratamento de HPT secundário em pacientes pediátricos com ESRD em diálise foi avaliada em dois estudos clínicos controlados randomizados e em um estudo de braço único. Entre todos os pacientes pediátricos expostos ao Cloridrato de Cinacalcete nos estudos clínicos um total de 19 pacientes (24,1%; 64,5 por 100 pacientes ano) teve ao menos um evento de hipocalcemia. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico pediátrico em um paciente com hipocalcemia severa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também a empresa através do seu Serviço de Atendimento ao Cliente.

Medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico

A administração concomitante de outros medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio sérico e Cloridrato de Cinacalcete pode resultar num risco aumentado de hipocalcemia.

Efeito de outros medicamentos sobre Cloridrato de Cinacalcete

O Cloridrato de Cinacalcete é metabolizado em parte pela enzima CYP3A4. A administração concomitante de 200mg de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, duas vezes ao dia, causou um aumento aproximado de 2 vezes nos níveis de Cloridrato de Cinacalcete. Pode ser necessário um ajuste da dose do medicamento, se o paciente iniciar ou suspender tratamento com um potente inibidor (ex.: cetoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) ou indutor (ex.: rifampicina) desta enzima.

Dados in vitro indicam que Cloridrato de Cinacalcete é, em parte, metabolizado pela CYP1A2. O cigarro induz a CYP1A2; foi observado que a depuração de Cloridrato de Cinacalcete é 36-38% superior em fumantes que em não fumantes. O efeito de inibidores da CYP1A2 (ex.: fluvoxamina, ciprofloxacina) nos valores plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete não foi estudado. O ajuste de dose pode ser necessário em pacientes que iniciam ou deixam de fumar ou quando se inicia ou se interrompe um tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP1A2.

Carbonato de cálcio

A administração concomitante de carbonato de cálcio (1.500mg em dose única) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete.

Sevelamer

A administração concomitante de sevelamer (2.400mg três vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete.

Pantoprazol

A administração concomitante de pantoprazol (80mg uma vez ao dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete.

Efeito de Cloridrato de Cinacalcete em outros medicamentos

Medicamentos metabolizados pela enzima P450 2D6 (CYP2D6)

O Cloridrato de Cinacalcete é um potente inibidor da CYP2D6. Podem ser necessários ajustes de doses de medicações concomitantes quando cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete é administrado com medicamentos de janela terapêutica estreita que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 (ex.: flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina

A administração concomitante de 90mg de Cloridrato de Cinacalcete, uma vez ao dia, com 50mg de desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado primariamente pela CYP2D6, aumenta significativamente a exposição da desipramina em 3,6 vezes (IC 90% 3,0; 4,4) nos metabolizadores extensivos da CYP2D6.

Varfarina

Doses orais múltiplas de Cloridrato de Cinacalcete não afetaram a farmacocinética ou farmacodinâmica (medida pelo tempo de protrombina e fator de coagulação VII) da varfarina.

A ausência de efeito de Cloridrato de Cinacalcete sobre a farmacocinética da varfarina R e S e a ausência de autoindução, em pacientes com administrações múltiplas, indicam que Cloridrato de Cinacalcete não é indutor da CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C9 em seres humanos.

Midazolam

A administração concomitante de Cloridrato de Cinacalcete (90mg) com midazolam (2mg) por via oral, um substrato das enzimas CYP3A4 e CYP3A5, não altera a farmacocinética do midazolam. Estes dados sugerem que o Cloridrato de Cinacalcete não irá afetar a farmacocinética desta classe de medicamentos que são metabolizados por CYP3A4 e CYP3A5, como certos imunossupressores, incluindo ciclosporina e tacrolimo.

Resultados de Eficácia

Hiperparatiroidismo (HPT) Secundário

Foram conduzidos três ensaios clínicos, controlados por placebo, duplo-cegos, com duração de 6 meses, em pacientes com ESRD, com HPT secundário não controlado, submetidos a procedimento de diálise (n=1.136). As características demográficas basais foram representativas da população de pacientes submetidos à diálise com HPT secundário. As concentrações de PTH intacto (PTHi) basais médias, nos três estudos, foram 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) para os grupos de Cloridrato de Cinacalcete e placebo, respectivamente. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes recebiam análogos de vitamina D, no início do estudo, e > 90% recebiam quelantes de fósforo. Foram observadas reduções significativas no PTHi, no produto cálcio-fósforo séricos (Ca x P), no cálcio e no fósforo, nos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete, comparado com os tratados com placebo, recebendo terapia padrão, e os resultados foram consistentes nos três estudos. Em cada um dos estudos, os desfechos primários (proporção de pacientes com um PTHi ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) foram alcançados por 41%, 46 % e 35% dos pacientes que receberam Cloridrato de Cinacalcete, comparados com 4%, 7% e 6% dos que receberam placebo. Aproximadamente 60% dos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete atingiram uma redução ≥ 30% nos níveis de PTHi e este efeito foi consistente em todo o espectro de níveis basais de PTHi. As reduções médias no produto Ca x P, cálcio e fósforo foram, respectivamente, de 14%, 7% e 8%.

Foram mantidas reduções no PTHi e Ca x P, até os 12 meses de tratamento. O Cloridrato de Cinacalcete diminuiu os níveis de PTHi , Ca x P, do cálcio e fósforo, independentemente dos níveis basais de PTHi ou Ca x P, da modalidade de diálise (diálise peritoneal versus hemodiálise), da duração da diálise e da administração ou não de análogos de vitamina D.

As reduções do PTH foram associadas a reduções não significativas dos marcadores do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina óssea, N-telopeptídeo, turnover ósseo e fibrose óssea). Na análise post-hoc de dados conjuntos dos ensaios clínicos com duração de 6 e 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de fratura óssea e paratiroidectomia foram significativamente mais baixas no grupo Cloridrato de Cinacalcete comparadas com o grupo controle.

Estudos investigativos em pacientes com doença renal crônica (DRC) e HPT secundário não inseridos em programa de diálise indicaram que Cloridrato de Cinacalcete reduz os níveis de PTH para valores semelhantes aos dos pacientes em programa de diálise com ESRD e HPT secundário. No entanto, a eficácia, segurança, dose ótima e objetivos do tratamento não foram estabelecidos para o tratamento de pacientes com insuficiência renal, em fase pré-dialítica. Esses estudos demonstraram que os pacientes com DRC, não submetidos à diálise, tratados com Cloridrato de Cinacalcete têm um risco aumentado para desenvolver hipocalcemia comparado com os pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete com ESRD, o que pode ser devido a níveis basais de cálcio mais baixos e/ou a presença de função renal residual.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) foi um estudo clínico randomizado, duplo-cego avaliando cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete versus placebo para a redução do risco de mortalidade por causas gerais e eventos cardiovasculares em 3.883 pacientes com HPT secundário e DRC recebendo diálise. O estudo não alcançou os objetivos primários de demonstrar uma redução no risco de morte por causas gerais ou eventos cardiovasculares incluindo infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou evento vascular periférico (HR 0,93; 95% CI 0,85, 1,02; p = 0,112). Após ajuste para as características basais, numa análise secundária, o HR do desfecho do composto primário foi 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Desfechos Primários e Secundários

Hiperparatiroidismo (HPT) Primário e Carcinoma de Paratireóide

Duzentos e vinte e sete paciente com HPT primário ou carcinoma de paratireóide participaram em estudos clínicos com Cloridrato de Cinacalcete. Quarenta e seis pacientes participaram de um estudo aberto de braço único: 29 pacientes apresentavam carcinoma de paratireóide e 17 pacientes apresentavam HPT primário após cirurgia sem sucesso ou contraindicações para cirurgia, ou seja aqueles cuja paratireoidectomia não é uma opção de tratamento. Os pacientes foram tratados por até 3 anos. O tempo médio de acompanhamento foi de 328 dias para os pacientes com carcinoma de paratireóide e 347 dias para os pacientes com HPT primário. O Cloridrato de Cinacalcete foi administrado em doses que variavam de 30 mg duas vezes ao dia a 90 mg quatro vezes ao dia.

O desfecho primário do estudo foi uma redução do cálcio sérico de ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L). Dezoito dos 29 pacientes (62%) com carcinoma de paratireóide, e 15 de 17 pacientes (88%) com HPT primário alcançaram uma redução do cálcio sérico de ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L). Em pacientes com carcinoma da paratireóide, o cálcio sérico diminuiu de 14,1 mg/dL para 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L para 3,1 mmol/L) no fim da fase de titulação (até 16 semanas). Em pacientes com HPT primário, os níveis de cálcio sérico diminuiu de 12,7 mg/dL para 10,4 mg/dL (3,2 mmol/L para 2,6 mmol/L) no fim da fase de titulação (até 16 semanas).

Cento e quatorze pacientes com HPT primário, incluindo 25 pacientes com HPT primário recorrente após paratireoidectomia, foram incluídos em quatro estudos. Em um estudo com 45 pacientes com HTP primário, incluindo 12 pacientes com HTP primário recorrente após paratireoidectomia, Cloridrato de Cinacalcete normalizou o cálcio sérico em aproximadamente 80% dos pacientes, e este foi mantido por até 4,5 anos. Sessenta e sete pacientes com HPT primário, que preencheram os critérios de paratiroidectomia com base no cálcio sérico total corrigido > 11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) e ≤ 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L), mas que não foram capazes de se submeter à paratireoidectomia, participaram de um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego.

O Cloridrato de Cinacalcete foi iniciado com uma dose de 30 mg duas vezes por dia e ajustado para manter uma concentração no soro de cálcio total corrigido dentro do intervalo normal. Pacientes que completaram 28 semanas no estudo irão permanecer por mais 24 semanas em um estudo aberto de extensão de segurança com Cloridrato de Cinacalcete totalizando 52 semanas de duração. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete atingiram uma concentração média de cálcio sérico total corrigido ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) e uma queda na concentração média de cálcio sérico total corrigido de ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L) quando comparado com pacientes tratados com placebo (75,8% versus 0%, p < 0,001 and 84,8% versus 5,9%, p < 0,001, respectivamente).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico – Homeostase cálcica , agentes antiparatiróide.

Mecanismo de ação

O receptor sensível ao cálcio da superfície celular da glândula paratiróide é o mais importante regulador da secreção de PTH. O Cloridrato de Cinacalcete é um agente calcimimético que reduz diretamente os níveis de PTH por aumentar a sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular. A redução do PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.

As reduções dos níveis de PTH correlacionam-se com as concentrações de Cloridrato de Cinacalcete. Logo após a ingestão, o PTH começa a diminuir até ao valor mais baixo, aproximadamente 2 a 6 horas após a administração, correspondendo à concentração plasmática máxima (Cmax) de Cloridrato de Cinacalcete. Daí em diante, como os níveis de Cloridrato de Cinacalcete começam a diminuir, os níveis de PTH aumentam até 12 horas após a administração e, a partir desse ponto, a supressão do PTH mantém-se aproximadamente constante até ao fim do intervalo da dose diária. Os níveis de PTH, nos ensaios clínicos com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete, foram medidos no final do intervalo entre administrações.

Após ser atingido o estado estacionário, as concentrações séricas de cálcio mantêm-se constantes ao longo do intervalo entre as administrações.

Farmacocinética

Após a administração oral do medicamento, a concentração plasmática máxima de Cloridrato de Cinacalcete é atingida em aproximadamente 2 a 6 horas.

Baseada na comparação de estudos, a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Cinacalcete, em pacientes em jejum, foi estimada em 20 a 25%. A administração de cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete com alimentos resulta em um aumento aproximado de 50-80% na biodisponibilidade do Cloridrato de Cinacalcete. Os aumentos na concentração plasmática de Cloridrato de Cinacalcete são semelhantes independentemente do teor de gordura da refeição.

Depois da absorção, as concentrações de Cloridrato de Cinacalcete diminuem de um modo bifásico com uma meia-vida inicial de aproximadamente 6 horas e uma meia-vida final de 30 a 40 horas. Os níveis do fármaco, no estado estacionário, são alcançados no prazo de 7 dias com uma acumulação mínima. A AUC e a C_max de Cloridrato de Cinacalcete aumentam de forma aproximadamente linear dentro da variação de dose entre 30 a 180 mg uma vez por dia. Para doses superiores a 200 mg, a absorção foi saturada, provavelmente devido a uma solubilidade pobre. A farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete não se altera ao longo do tempo. O volume de distribuição é elevado (aproximadamente 1.000 litros), indicando uma distribuição extensa. O Cloridrato de Cinacalcete liga-se às proteínas plasmáticas em aproximadamente 97% e distribui-se de forma mínima nos glóbulos vermelhos.

O Cloridrato de Cinacalcete é metabolizado por várias enzimas, predominantemente CYP3A4 e CYP1A2 (a contribuição da CYP1A2 não foi clinicamente caracterizada). Os metabólitos circulantes mais importantes são inativos.

Baseado em dados in vitro, Cloridrato de Cinacalcete é um forte inibidor da CYP2D6, mas não é um inibidor de outras enzimas CYP em concentrações alcançadas clinicamente, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e nem é um indutor das CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Após a administração de uma dose radiomarcada de 75 mg em voluntários saudáveis, Cloridrato de Cinacalcete foi rápida e extensamente metabolizado por oxidação seguida de conjugação. A excreção renal de metabólitos foi a via prevalente de eliminação de radioatividade. Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina e 15% nas fezes.

Populações especiais

Idosos

Não existem diferenças clinicamente relevantes devidas à idade na farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete.

Insuficiência Renal

O perfil farmacocinético do Cloridrato de Cinacalcete, em pacientes com insuficiência renal, leve, moderada e grave e nos que estão submetidos à hemodiálise ou à diálise peritoneal, é comparável ao perfil de voluntários saudáveis.

Insuficiência Hepática

A insuficiência hepática leve não afetou de forma notável a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete. Comparado com indivíduos com função hepática normal, a AUC média de Cloridrato de Cinacalcete foi aproximadamente duas vezes mais elevada em indivíduos com insuficiência moderada e aproximadamente quatro vezes superior em indivíduos com insuficiência hepática grave. A meia-vida média do Cloridrato de Cinacalcete é prolongada em 33% e 70% em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente. A ligação do Cloridrato de Cinacalcete às proteínas não é afetada pela insuficiência hepática. Dado que as doses são ajustadas para cada indivíduo, baseando-se em parâmetros de segurança e eficácia, não é necessário qualquer ajuste de dose para indivíduos com insuficiência hepática.

Gênero

A depuração do Cloridrato de Cinacalcete pode ser mais baixa nas mulheres do que nos homens. Uma vez que as doses são ajustadas para cada paciente, não são necessários ajustes de dose adicionais baseados no sexo.

População pediátrica

A farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete foi estudada em 12 pacientes pediátricos (6-17 anos) com DRC recebendo diálise seguido de dose única oral de 15 mg de Cloridrato de Cinacalcete. Os valores médios de AUC e Cmax (23.5(variação de 7.22 a 77.2) ng*hr/mL e 7,26 (variação de 1.80 a 17.4) ng/mL, respectivamente), estavam dentro de aproximadamente 30% dos valores de AUC e Cmax observados em único estudo em adultos saudáveis seguido de dose única oral de 30 mg de Cloridrato de Cinacalcete (33.6(variação de 4.75 a 66.9) ng*hr/mL e 5.42 (variação de 1.41 a 12.7) ng/mL, respectivamente). Devido às informações limitantes na população pediátrica, o potencial para maiores exposições em pacientes pediátricos de baixo peso/com menos idade quando comparado aos de maior peso/maior idade para determinada dose de Cloridrato de Cinacalcete não pode ser excluído. A farmacocinética em pacientes pediátricos expostos a múltiplas doses não foi estudada.

Fumantes

A depuração do Cloridrato de Cinacalcete é mais elevada em fumantes que em não fumantes, devido à indução do metabolismo mediado pela CYP1A2. Se um paciente parar ou começar a fumar, os níveis plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete podem alterar-se e pode ser necessário ajuste de dose.