Caprelsa 300mg, 30 comprimidos revestidos

Caprelsa é indicado para o tratamento de pacientes com câncer medular de tireoide localmente avançado irressecável (não pode ser extraído por intervenção cirúrgica) ou metastático (que formou um novo tumor em outro lugar do corpo).

Como o Caprelsa funciona?

Caprelsa reduz o crescimento de novos vasos sanguíneos no tumor (câncer). Essa redução dos vasos é responsável pela retirada do suprimento de alimentos e oxigênio do tumor. Caprelsa também pode agir diretamente na eliminação ou na redução do crescimento das células cancerígenas.

Caprelsa não deve ser usado se você for alérgico ao vandetanibe ou a qualquer um dos seus componentes, e se você tiver uma alteração no coração de nascença chamada Síndrome congênita de prolongamento do intervalo QT (pode ser vista por eletrocardiograma – ECG).

Duração do tratamento:

poderá ser administrado até que os pacientes com câncer medular de tireoide deixem de se beneficiar Caprelsa com o tratamento.

Ajuste de dose:

Se você apresentar reações adversas seu médico poderá reduzir a dosagem de Caprelsa.

Em caso de eventos CTCAE (terminologia para eventos adversos) nível 3 ou de maior toxicidade ou prolongamento do intervalo QT no ECG o uso de vandetanibe deve ser temporariamente suspenso, e reiniciado com redução de dose quando a toxicidade desaparecer ou quando for reduzida para CTCAE nível 1.

A dose diária de 300 mg pode ser reduzida a 200 mg (dois comprimidos de 100 mg), e, se necessário, pode ser reduzida a 100 mg.

Posologia do Caprelsa

Adultos:

Caprelsa 300 mg é de uso oral e deve ser tomado uma vez ao dia com ou sem alimentos. Também podem ser tomados 3 comprimidos de Caprelsa 100 mg uma vez ao dia.

Procure tomar o Caprelsa no mesmo horário todos os dias.

Os comprimidos de Caprelsa também podem ser dispersos em meio copo (aproximadamente 50 mL) com água sem gás.

Outros líquidos não devem ser usados.

O comprimido deve ser colocado na água, sem esmagar, e deve ser agitado (aproximadamente 10 minutos) até dispersão.

A dispersão resultante deve ser engolida imediatamente.

Qualquer resíduo que permanecer no copo deverá ser misturado com um pouco de água e deverá ser engolido.

O liquido também pode ser administrado através de sonda nasogástrica ou gastrostomia.

Crianças e adolescentes:

Caprelsa não é indicado para o uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de Caprelsa não foram estabelecidas nesses pacientes.

Idosos (> 65 anos):

Não é necessário o ajuste da dose inicial para pacientes idosos.

Os dados clínicos em paciente com mais que 75 anos são limitados.

Insuficiência nos rins:

Os dados clínicos são limitados em pacientes com insuficiência renal moderada. No entanto, os dados indicam que pacientes com insuficiência renal leve têm perfil de segurança similar ao dos pacientes com função renal normal. Esses dados clínicos reunidos, junto aos dados de farmacocinética de voluntários, sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência renal leve.

A dose inicial deve ser reduzida para 200 mg em paciente com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina ≥ 30 até < 50 mL/min).

O uso de vandetanibe não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (depuração menor que 30 mL/min), visto que são limitados os dados com pacientes com insuficiência renal grave e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Um estudo farmacocinético em voluntários com insuficiência renal grave sugere que a exposição a vandetanibe pode ser aumentada em até 2 vezes.

Insuficiência no fígado:

Dados de farmacocinética de voluntários sugerem que não são necessárias alterações nas doses iniciais em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.

São limitados os dados em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica maior que 1,5 vezes do limite superior normal).

Caprelsa não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Caprelsa?

Se faltar 12 horas ou mais para o horário da próxima dose, você deverá tomar a dose esquecida assim que se lembrar e tomar a próxima dose no horário habitual.

Se faltar menos que 12 horas para a próxima dose, você deverá pular a dose esquecida e tomar a próxima dose no horário habitual.

Não dobre a dose (duas doses ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Alguns pacientes apresentaram uma maior sensibilidade ao sol durante o tratamento com Caprelsa. A exposição pode causar queimaduras solares, então é recomendado que durante o tratamento com Caprelsa você se proteja do sol usando sempre um bloqueador solar e roupas que evitem a exposição.

Se você tiver algum distúrbio nos rins ou fígado, converse com o seu médico antes de iniciar o tratamento com Caprelsa.

Se você estiver grávida avise seu médico antes de tomar Caprelsa ou se estiver tentando engravidar, porque Caprelsa pode causar danos ao feto. Se você estiver grávida, não deve usar Caprelsa. Mulheres com risco de engravidar devem usar um contraceptivo eficaz durante o tratamento com Caprelsa e por pelo menos mais 3 meses após a última administração de Caprelsa.

Se estiver amamentando avise seu medico antes de tomar Caprelsa. Para segurança de seu bebê, você deve parar a amamentação durante o tratamento com Caprelsa.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não é esperado que Caprelsa afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, se você se sentir fraco, cansado ou com a visão embaçada durante o tratamento, você deve ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Durante o tratamento com Caprelsa foram observadas as seguintes reações adversas:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Diarreia, náusea (enjoo), vômito, dor abdominal (dor de barriga), fadiga (cansaço), astenia (fraqueza muscular), redução do apetite, hipocalemia (concentração inferior ao normal de íons de potássio no sangue), insônia (distúrbios do sono), rash (lesões na pele com vermelhidão).

Outras alterações cutâneas (incluindo acne, pele seca, dermatite e prurido (coceira)), reações de fotossensibilidade (sensibilidade da pele à luz solar), cefaleia (dor de cabeça) e hipertensão (pressão alta).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Prolongamento do intervalo QT (no ECG), estomatite (inflamação da mucosa oral), boca seca, perda de peso, aumento dos níveis séricos (no sangue) de aminotransferases (ALT e AST), desidratação (perda de água), hipotiroidismo (deficiência dos hormônios produzidos pela glândula tireoide), depressão, proteinúria (perda excessiva de proteínas através da urina).

Nefrolitíase (presença de cálculos no trato urinário), hematúria (condição em que a urina contém sangue ou hemácias), epistaxe (sangramento do nariz), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (inflamação nas mãos e pés), alopecia (queda de cabelos), alterações nas unhas, visão embaçada, opacidade da córnea, conjuntivite, olhos secos, deficiência visual, disgeusia (alteração do paladar), condições cerebrovasculares isquêmicas (condições nas quais o cérebro não recebe sangue suficiente) e crises hipertensivas (crises de pressão alta).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Insuficiência cardíaca (problemas no funcionamento do coração), insuficiência cardíaca aguda, pancreatite (inflamação no pâncreas), hemoglobina aumentada, síndrome de Stevens-Johnson* (forma grave do eritema multiforme ou polimorfo), necrólise epidérmica tóxica* (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).

*Frequências são baseadas no número cumulativo de pacientes (4684) expostos aos estudos clínicos de Caprelsa.

Eventos como Torsade de pointes (forma incomum de taquicardia ventricular), eritema (vermelhidão inflamatória da pele) multiforme e síndrome reversível de leucoencefalopatia posterior (síndrome caracterizada por dores de cabeça, alteração do estado mental, crises convulsivas e distúrbios visuais) ocorreram em pacientes tratados com vandetanibe em monoterapia.

É esperado que estes sejam eventos incomuns em pacientes recebendo Caprelsa para tratamento de câncer medular de tireoide.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Apresentações:

Comprimidos revestidos de 100 mg em:

Embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 300 mg em:

Embalagens com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição:

Caprelsa 100 mg:

Cada comprimido revestido de Caprelsa contém 100 mg de vandetanibe.

Caprelsa 300 mg:

Cada comprimido revestido de Caprelsa contém 300 mg de vandetanibe.

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, iodopovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 300, dióxido de titânio e água purificada.

Em caso de superdosagem, o tratamento com Caprelsa deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser tomadas para garantir que não ocorra evento adverso.

Se você tomar uma dose maior que a recomendada entre em contato com seu médico ou procure a unidade de saúde mais próxima.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

A ação de Caprelsa não é afetada por alimentos.

O uso concomitante de Caprelsa com indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) deve ser evitado.

Monitoramento clínico e/ou laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com metformina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de metformina.

Monitoramento clínico e/ou laboratorial apropriado é recomendado para pacientes em tratamento com digoxina e vandetanibe e tais pacientes podem requerer redução de dose de digoxina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Um estudo (Estudo 58) placebo-controlado, duplo-cego, randomizado foi conduzido para demonstrar a segurança e eficácia de Vandetanib (substância ativa) 300 mg versus placebo em 331 pacientes com carcinoma medular de tireoide (MTC) localmente avançado irressecável ou metatástico.

O objetivo primário do estudo foi demonstrar a melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) com Vandetanib (substância ativa) em comparação ao placebo. O objetivo secundário foi avaliar a taxa de resposta objetiva (TRO), a taxa de controle da doença (TCD) definida como DE (doença estável), RP (resposta parcial) ou RC (resposta completa) com duração de 12 semanas, duração da resposta (DOR) e sobrevida global (SG). Também foi avaliada como parâmetro secundário a resposta bioquímica de Vandetanib (substância ativa) em comparação ao placebo, conforme medido pela calcitonina (CTN) e pelo antígeno carcinoembrionário (CEA).

Os pacientes foram tratados com Vandetanib (substância ativa) ou placebo até que atingissem a progressão objetiva da doença. Após a progressão objetiva da doença com base na avaliação do investigador, os pacientes foram retirados do tratamento em estudo cego e foi dada a opção para o recebimento de Vandetanib (substância ativa) em fase aberta.

Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão para os pacientes randomizados com Vandetanib (substância ativa) em relação ao placebo (Taxa de risco (HR) = 0,46; 95% de intervalo de confiança (IC) = 0,31-0,69; p=0,0001).

A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com placebo foi de 19,3 meses. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com Vandetanib (substância ativa) não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança (25,5 a 36,5 meses). Em 12 meses, a proporção de pacientes vivos e com sobrevida livre de progressão foi de 63 (63%) para pacientes randomizados com placebo e 192 (83%) para pacientes randomizados com Vandetanib (substância ativa). Para Vandetanib (substância ativa) um total de 73 (32%) pacientes apresentou progressão; 64 (28%) utilizando critérios RECIST de progressão e 9 (4%) por morte na ausência de progressão. Os 158 (68%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão. Para o placebo, um total de 51 (51%) pacientes apresentou progressão; 46 (46%) utilizando critérios RECIST de progressão e 5 (5%) por morte na ausência de progressão. Os 49 (46%) pacientes restantes foram censurados na análise da sobrevida livre de progressão.

Figura 1 – Gráfico Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão

No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão (data de corte dos dados em 31 de julho de 2009), 48 (15%) pacientes haviam falecido, e não houve diferença significativa na sobrevida global entre os grupos de tratamento (Taxa de risco (HR) = 0,89; 99,98% IC = 0,28-2,85; p=0,712). No momento da análise, 32 pacientes (14%) do braço Vandetanib (substância ativa) e 16 pacientes (16%) do braço placebo havia falecido.

Também foram observadas vantagens estatisticamente significativas nos objetivos secundários para o Vandetanib (substância ativa) em relação à taxa de resposta, à taxa de controle da doença, à resposta bioquímica, e ao tempo para piora da dor, como apresentado na tabela abaixo. Os resultados para taxa de resposta e taxa de controle da doença são da análise da intenção de tratar, que inclui pacientes que passaram do tratamento cego para o de fase aberta com Vandetanib (substância ativa) antes da progressão, conforme avaliado pela leitura central. Dos 13 pacientes que apresentaram uma resposta após a randomização com placebo, 12 pacientes tiveram a resposta somente após o recebimento do Vandetanib (substância ativa) em fase aberta. Os dados para resposta da calcitonina e CEA, e o tempo de piora da dor, são apenas da fase randomizada do estudo.

[a]: HR = Taxa de risco.Um valor < 1 favorece Vandetanib (substância ativa). A análise foi realizada através de um teste de log rank com o tratamento como o único fator.
[b]: Taxa de resposta objetiva é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP).
[c]: Taxa de controle da doença é a proporção de pacientes com a melhor resposta objetiva de resposta completa (RC), resposta parcial (RP) ou doença estável (DE) em 24 semanas.
[d]: OR = Odds Ratio. Um valor > 1 favorece vandetanibe. A análise foi realizada usando o modelo de regressão logística com o tratamento como o único fator.
[e]: TWP (Tempo para piora da dor) foi um desfecho composto, derivado do uso de analgésicos opióides e da piora dor, item do questionário Brief Dor Index (BPI).
N: Número de eventos/número de pacientes randomizados; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão; IC, intervalo de confiança.

Não há evidências da relação entre o estado de mutação do RET e a eficácia de Vandetanib (substância ativa).

Em vários tempos de exposição, os níveis medianos de hemoglobina de pacientes tratados com Vandetanib (substância ativa) estavam aumentados em 5-15 g/L em relação ao basal. Os dados em animais sugerem que isto pode ser devido ao aumento da produção de eritropoetina hepática em pacientes recebendo Vandetanib (substância ativa).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O Vandetanib (substância ativa) é um inibidor seletivo da tirosina quinase que inibe o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-2), nas células endoteliais. O Vandetanib (substância ativa) inibe a migração da célula endotelial estimulada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a proliferação, a sobrevivência e a angiogênese em modelos in vitro. In vivo, o Vandetanib (substância ativa) reduz a angiogênese induzida pelas células do tumor, a permeabilidade dos vasos tumorais e a densidade microvascular do tumor; e inibe o crescimento do tumor e metástases em modelos de xenoenxerto humanos de câncer de pulmão em camundongos atímicos.

Adicionalmente, o Vandetanib (substância ativa) inibe o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em células tumorais e em células endoteliais. O Vandetanib (substância ativa) inibe a proliferação celular dependente de EGFR e a sobrevivência de células in vitro.

In vitro, os estudos têm demonstrado que o Vandetanib (substância ativa) também inibe a atividade de outras tirosinas quinase, incluindo rearranjos durante a transfecção (RET) e VEGFR-3 (Flt-4).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Vandetanib (substância ativa) 300 mg para pacientes com carcinoma medular de tireoide é caracterizada pela depuração de 13,2 L/h, volume de distribuição de aproximadamente 7450 L e tempo de meia-vida de aproximadamente 19 dias.

Absorção

A absorção de Vandetanib (substância ativa) é lenta após a administração oral, atingindo pico de concentração plasmático (Cmax) em uma mediana de 6 horas, podendo variar entre 4 a 10 horas após a administração. O Vandetanib (substância ativa) acumula aproximadamente 8 vezes em múltiplas doses alcançando estado de equilíbrio em aproximadamente 2 meses.

Distribuição

O Vandetanib (substância ativa) se liga à albumina sérica humana e a α1-ácido-glicoproteína sendo a ligação in vitro de aproximadamente 90%. Em exemplos vivos, em amostras de plasma de pacientes com câncer colorretal em exposição no estado de equilíbrio após 300 mg uma vez ao dia, o percentual médio de ligação às proteínas foi de 93,7% (intervalo de 92,2 a 95,7%).

Metabolismo

Após a administração oral de ¹⁴C-Vandetanibe, foram detectados no plasma, na urina e nas fezes o Vandetanib (substância ativa) inalterado e os metabólitos óxido-N-Vandetanibe N-desmetil-Vandetanibe). Glicuronídeo conjugado foi encontrado como um metabólito menor apenas nas excretas. O N-desmetil-Vandetanibe é produzido primariamente pela CYP3A4 e óxido- N-Vandetanibe pela flavina (contendo enzimas monooxigenases FMO1 e FMO3); desmetil-Vandetanib (substância ativa) e óxido-N-Vandetanibe circulam em concentrações de aproximadamente 11% e 1,4% da concentração plasmática de Vandetanib (substância ativa).

Excreção

Dentro de um período de coleta de 21 dias, após uma única dose de 14C-Vandetanib (substância ativa), aproximadamente 69% foi recuperado (44% nas fezes e 25% na urina). A excreção da dose foi lenta e, com base na meia-vida plasmática, seria esperada excreção além dos 21 dias.

O Vandetanib (substância ativa) não foi substrato do hOCT2 expresso em células HEK293. O Vandetanib (substância ativa) foi um inibidor de OCT2, inibindo a captação do marcador seletivo OCT2 substrato da 14C-creatinina por células HEKC-OCT2, com média de IC50 de aproximadamente 2,1 μg/mL. Esse número é maior do que as concentrações plasmáticas de Vandetanib (substância ativa) (aproximadamente 0,81 0,32 mg/mL) observadas após administração de doses múltiplas de 300mg e 100mg. A inibição da excreção renal de creatinina devido ao Vandetanib (substância ativa) oferece uma explicação para o aumento da creatinina plasmática observada em indivíduos recebendo Vandetanib (substância ativa).

Dados de segurança pré-clínica

O Vandetanib (substância ativa) não demonstrou potencial mutagênico ou clastogênico.

Em um modelo animal de cicatrização de feridas, nos camundongos em que Vandetanib (substância ativa) foi administrado, houve redução da resistência da pele em comparação com os controles. Isto sugere que Vandetanib (substância ativa) retarda, mas não impede a cicatrização de feridas. Não foi determinado o intervalo adequado necessário entre a interrupção da Vandetanib (substância ativa) e cirurgias eletivas subsequentes para evitar os riscos de comprometer a cicatrização. Em estudos clínicos com Vandetanib (substância ativa), um pequeno número de pacientes realizou cirurgia enquanto recebia Vandetanib (substância ativa) e não houve relatos de complicações na cicatrização das feridas.

Toxicologia reprodutiva

O Vandetanib (substância ativa) não apresentou efeitos na fertilidade em ratos machos. Em estudos sobre a fertilidade de fêmeas, houve uma tendência para aumento da irregularidade dos ciclos de cio, uma pequena redução na incidência de gravidez e aumento da perda de implantação do feto. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em ratos, houve uma diminuição no número de corpos lúteos dos ovários de ratos que receberam Vandetanib (substância ativa) por 1 mês.

Em ratos, a toxicidade embriofetal ficou evidente com a perda fetal, com o retardo no desenvolvimento do feto, com anormalidades nos vasos do coração e ossificação precoce de alguns ossos do crânio. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal com ratos, em doses que produziram toxicidade materna durante a gestação e/ou lactação, o Vandetanib (substância ativa) aumentou perdas pré-nascimento e reduziu o crescimento pós-natal das crias. O Vandetanib (substância ativa) foi excretado no leite em ratos e foi encontrado no plasma de filhotes após administração em ratas lactantes.

Carcinogenicidade

Vandetanib (substância ativa) não mostrou potencial carcinogênico em estudos de carcinogenicidade em ratos transgênicos.

Caprelsa deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Aspectos físicos:

Caprelsa 100 mg:

É apresentado na forma de comprimidos redondos, bi-convexos e brancos com Z100 gravado em um lado e plano no outro.

Caprelsa 300 mg:

É apresentado na forma de comprimidos ovais, bi-convexos e brancos com Z300 gravado em um lado e plano no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você note alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 125430028.

Farm. Resp.:
Bruna Belga Cathala.
CRF–SP: 42.670.

Fabricado por:
IPR Pharmaceuticals Inc. – Canovanas – Porto Rico.

Embalado por:
Penn Pharmaceutical Services Limited.,Tredegar, Pais de Gales e,
Genzyme Ltd. Haverhill, Reino Unido.

Importado por:
Genzyme do Brasil Ltda.
Rua Padre Chico, 224.
Perdizes, São Paulo -SP – CEP 05008-10.
CNPJ 68.132.950/0001-03.
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.