Cancidas 50mg,1frasco-ampola pó para sol de uso intravenoso

Cancidas é indicado para tratar um dos vários tipos de infecções fúngicas descritos a seguir:

Uma infecção fúngica grave chamada candidíase invasiva:

Essa infecção é causada por células fúngicas (leveduras) chamadas Candida. Normalmente essas leveduras encontram-se no trato digestivo e não causam infecção a menos que entrem na corrente sanguínea (neste caso, a infecção é chamada candidemia) ou em outros tecidos e órgãos, como revestimento do abdome (peritonite), rins, fígado, ossos, músculos, articulações, baço ou olhos. Entre as pessoas que correm alto risco de apresentar candidíase invasiva, estão pacientes cirúrgicos e aqueles cujo sistema imunológico encontra-se deficiente.

Infecções fúngicas da boca, da garganta e do esôfago (tubo digestivo que liga a boca ao estômago):

Essas infecções são chamadas candidíase orofaríngea (na boca e no fundo da garganta) ou candidíase esofageana (no esôfago) e também são causadas por Candida. Indivíduos saudáveis normalmente possuem Candida na boca e na garganta sem apresentar qualquer efeito da doença. Uma infecção ocorre quando a resistência do corpo a doenças está baixa.

Uma infecção fúngica grave chamada aspergilose invasiva:

essa infecção grave ocorre no nariz, nos seios nasais e nos pulmões e pode se espalhar para outras partes do corpo. Esse tipo de infecção é causado por vários fungos comuns encontrados no ambiente chamados Aspergillus. A maioria das infecções fúngicas por Aspergillus começa no sistema respiratório (nariz, seios nasais ou pulmões), porque os esporos do fungo encontram-se no ar que respiramos todos os dias. Na maioria dos indivíduos saudáveis, a capacidade natural de combater doenças destrói os esporos e os remove do corpo. Algumas condições clínicas, entretanto, diminuem a resistência do corpo a doenças. Alguns medicamentos prescritos a pacientes que receberam transplante de órgãos ou de medula também fazem com que o organismo apresente menor resistência a doenças. São esses pacientes os que mais provavelmente desenvolvem esse tipo de infecção.

Além desses casos, seu médico pode lhe prescrever Cancidas caso suspeite que você apresente uma infecção fúngica decorrente de quimioterapia ou de outros tratamentos ou condições clínicas que possam diminuir a resistência do corpo a doenças por reduzirem a quantidade de alguns tipos de leucócitos. Se você apresentar febre persistente após quimioterapia ou em algumas das condições descritas acima e sua febre não baixar após tratamento com antibiótico, pode ser que você tenha uma infecção fúngica.

Como o Cancidas funciona?

Cancidas é um antifúngico que interfere na produção de um componente (polissacarídeo glucana) da parede da célula fúngica, essencial à vida e ao crescimento do fungo. As células fúngicas expostas a Cancidas apresentam paredes celulares incompletas ou defeituosas, o que as torna frágeis e incapazes de se desenvolver.

Cancidas é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Cancidas deve ser administrado em dose única diária por infusão intravenosa lenta de aproximadamente 1 hora. O médico irá determinar a duração do tratamento e a quantidade diária de Cancidas a ser administrada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Cancidas?

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo seu médico, que irá monitorar a sua resposta e condição clínica. Se você estiver preocupado(a) com a possibilidade de ter deixado de receber uma dose, fale com seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Durante a administração de Cancidas, reações alérgicas com risco de morte foram relatadas raramente. Foram relatados sinais ou sintomas possivelmente mediados pela histamina, incluindo erupção cutânea, inchaço do rosto e/ou dos lábios, prurido, sensação de calor ou dificuldade respiratória. Cancidas também pode causar reações adversas graves à pele, incluindo descamação da pele, úlceras na membrana mucosa, urticária ou descamação de grandes áreas da pele. Informe o seu médico ou farmacêutico imediatamente sobre esses ou quaisquer outros sinais ou sintomas incomuns que apresentar.

Informe o seu médico sobre qualquer condição médica e sobre qualquer tipo de alergia que esteja apresentando ou tenha apresentado.

Cada frasco-ampola de Cancidas 50 mg contém:

55,5 mg de acetato de caspofungina, que equivale a 50 mg de base anidra livre de caspofungina.

Cada frasco-ampola de Cancidas 70 mg contém:

77,7 mg de acetato de caspofungina, que equivale a 70 mg de base anidra livre de caspofungina.

Excipientes: sacarose, manitol, ácido acético e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).

O esquema terapêutico e a dose serão determinados pelo seu médico, que irá monitorar as suas condições clínicas e a resposta ao tratamento. Caso tenha recebido uma quantidade muito alta de Cancidas, fale com seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Estudos in vitro mostram que o Acetato de Caspofungina não é um inibidor de nenhuma enzima do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo pela via do CYP3A4 de outras medicações. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína-P e é um substrato fraco para as enzimas do citocromo P450.

Em dois estudos clínicos, a ciclosporina (uma dose de 4 mg/kg ou duas doses de 3 mg/kg) aumentou a AUC da caspofungina em aproximadamente 35%. Esses aumentos da AUC são provavelmente devidos à captação reduzida de caspofungina pelo fígado.

Acetato de Caspofungina não aumentou os níveis plasmáticos de ciclosporina.

Ocorreram aumentos transitórios de ALT e AST quando Acetato de Caspofungina e ciclosporina foram administrados concomitantemente. Em um estudo retrospectivo que envolveu 40 pacientes tratados durante o período de comercialização com Acetato de Caspofungina e/ou ciclosporina por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos adversos hepáticos graves.

Estudos clínicos com voluntários saudáveis mostram que a farmacocinética de Acetato de Caspofungina não é alterada por itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir ou tacrolimo. Acetato de Caspofungina não exerce efeito na farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina ou do metabólito ativo do micofenolato.

Acetato de Caspofungina reduziu em 26% a concentração sanguínea de 12 horas (C_12h) de tacrolimo (FK-506) em voluntários adultos saudáveis. Para os pacientes que estejam recebendo as duas terapias, recomenda-se a monitoração padrão das concentrações sanguíneas do tacrolimo e seu ajuste posológico adequado.

Os resultados de dois estudos clínicos de interação medicamentosa em voluntários adultos saudáveis indicaram que a rifampicina tanto induz como inibe a disposição da caspofungina com indução líquida no estado de equilíbrio.

Em um dos estudos, o tratamento tanto com rifampicina como com caspofungina foi iniciado simultaneamente e ambos os fármacos foram administrados concomitantemente durante 14 dias; no segundo estudo, a rifampicina foi administrada isoladamente durante 14 dias para permitir ao efeito de indução alcançar o estado de equilíbrio até que, por fim, a rifampicina e a caspofungina foram coadministradas durante mais 14 dias.

Quando o efeito de indução da rifampicina estava no estado de equilíbrio, houve pequena alteração na AUC da caspofungina ou na concentração no final da infusão, mas as concentrações de caspofungina no vale foram reduzidas em aproximadamente 30%.

Demonstrou-se o efeito inibitório da rifampicina quando o tratamento com a rifampicina e o Acetato de Caspofungina foram iniciados simultaneamente; a elevação transiente nas concentrações plasmáticas de caspofungina ocorreu no primeiro dia (aumento de aproximadamente 60% na AUC).

Esse efeito inibitório não foi observado quando a caspofungina foi adicionada à terapia preexistente com rifampicina e não ocorreu elevação das concentrações de caspofungina. Além disso, os resultados da triagem da população farmacocinética em adultos sugerem que a administração concomitante de outros indutores da depuração de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona ou carbamazepina) com Acetato de Caspofungina pode também resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações de caspofungina.

Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo indutível de depuração de medicamentos envolvido na disposição da caspofungina é provavelmente um processo de transporte de captação e não de metabolismo; portanto, quando Acetato de Caspofungina é administrado em pacientes adultos concomitantemente com indutores da depuração de medicamentos, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina, deve-se considerar a administração da dose diária de 70 mg de Acetato de Caspofungina.

Em pacientes pediátricos, os resultados das análises de regressão dos dados farmacocinéticos sugerem que a coadministração de dexametasona e Acetato de Caspofungina pode resultar em reduções clinicamente significativas nas concentrações de vale da caspofungina. Esse achado pode indicar que pacientes pediátricos terão reduções similares com indutores conforme observado em adultos. Quando Acetato de Caspofungina é coadministrado em pacientes pediátricos com indutores de depuração do fármaco, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona, ou carbamazepina, deve-se considerar uma dose de Acetato de Caspofungina de 70 mg/m² diariamente (sem exceder uma dose diária real de 70 mg).

Estudos in vitro e in vivo com Acetato de Caspofungina em combinação com anfotericina B não demonstram antagonismo da atividade antifúngica contra A. fumigatus ou C. albicans. Os resultados dos estudos in vitro sugerem alguma evidência de atividade aditiva/indiferente ou sinérgica contra A. fumigatus e atividade aditiva/indiferente contra C. albicans. A significância clínica desses resultados é desconhecida.

Resultados de eficácia

Os resultados dos estudos clínicos que incluíram adultos são apresentados por cada indicação abaixo, seguidos dos resultados dos estudos clínicos pediátricos.

Tratamento empírico em paciente neutropênico febril

Um estudo duplo-cego e multicêntrico envolveu 1.111 pacientes neutropênicos febris distribuídos de forma randômica para receber doses diárias de Acetato de Caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B lipossomal injetável (3,0 mg/kg/dia).

Os pacientes elegíveis haviam recebido quimioterapia para tumores malignos ou sido submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e apresentavam neutropenia (< 500 células/mm³ durante 96 horas) e febre (> 38,0ºC) que não respondiam ao tratamento antibacteriano; pacientes com infecção fúngica documentada foram excluídos do estudo. Os pacientes foram tratados até a resolução da neutropenia, por no máximo 28 dias, e aqueles que apresentavam infecção fúngica documentada puderam ser tratados durante mais tempo.

Se o medicamento fosse bem tolerado, mas a febre persistisse e a condição clínica piorasse após 5 dias de tratamento, a dose poderia ser aumentada para 70 mg/dia de Acetato de Caspofungina (13,3% dos pacientes tratados) ou 5,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável (14,3% dos pacientes tratados).

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco haviam sido submetidos a TCTH alogênico ou apresentavam leucemia aguda recidivante) e no recebimento prévio de profilaxia antifúngica. A porcentagem de pacientes na categoria de alto risco no início do estudo foi de 26,6% no grupo que recebeu Acetato de Caspofungina e de 22,9% entre aqueles que foram tratados com anfotericina B lipossomal injetável.

Uma porcentagem similar de pacientes nos dois grupos recebeu profilaxia antifúngica. Os diagnósticos mais frequentes foram leucemia mielogênica aguda, leucemia linfocítica aguda e linfoma não Hodgkin.

Os pacientes que se enquadraram nos critérios de inclusão do estudo e receberam pelo menos uma dose do tratamento foram incluídos na população de intenção de tratamento modificada (ITM) (556 tratados com Acetato de Caspofungina e 539 tratados com anfotericina B lipossomal injetável). Uma resposta global favorável requeria cada um dos 5 critérios:

• Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no período basal;
• Ausência de novas infecções fúngicas manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias após a conclusão do tratamento;
• Sobrevida durante 7 dias após a conclusão da medicação de estudo;
• Desaparecimento da febre durante o período de neutropenia.

Um comitê independente de especialistas analisou os dados cegos de todos os pacientes com suspeita de infecção fúngica invasiva. O comitê avaliou a presença de infecção fúngica invasiva, tempo do início do resultado (período basal ou nova infecção), patógeno responsável e, para infecções no período basal, resposta ao tratamento.

As únicas infecções fúngicas consideradas para a proposta da análise estatística foram aquelas classificadas pelos especialistas como prováveis ou comprovadas. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram infecções fúngicas no período basal, a maioria causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. Os percentuais de pacientes da população de ITM com resposta favorável global e respostas favoráveis aos critérios individuais são demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1: Resposta favorável de pacientes com febre persistente e neutropenia:

^†Acetato de Caspofungina: 70 mg no 1º dia, seguidos de 50 mg diariamente durante o restante do tratamento (dose aumentada para 70 mg para 73 pacientes); anfotericina B lipossomal: 3,0 mg/kg/dia (dose aumentada para 5,0 mg/kg/dia para 74 pacientes).
^†† Resposta global: diferença percentual estimada ajustada por estrato e expressa como Acetato de Caspofungina – anfotericina B lipossomal injetável (IC 95,2%). Critérios individuais: diferença percentual calculada como Acetato de Caspofungina – anfotericina B lipossomal injetável (IC 95%).
^†††Diferença estatisticamente significativa.

Com base nas taxas de resposta favorável global, Acetato de Caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B lipossomal injetável no tratamento empírico da neutropenia febril persistente. Acetato de Caspofungina apresentou taxas significativamente maiores que a anfotericina B lipossomal injetável para os seguintes critérios: tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no período basal (Acetato de Caspofungina, 51,9%; anfotericina B lipossomal injetável, 25,9%) e inexistência de descontinuação prematura da medicação em estudo por toxicidade ou ausência de eficácia (Acetato de Caspofungina, 89,7%; anfotericina B lipossomal injetável, 85,5%). Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B lipossomal injetável em outros critérios (ausência de infecções fúngicas manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias e após a conclusão do tratamento e desaparecimento da febre durante o período de neutropenia).

A taxa de resposta favorável global foi comparável em pacientes de alto risco (Acetato de Caspofungina, 43,2%; anfotericina B lipossomal injetável, 37,7%) e de baixo risco (Acetato de Caspofungina, 31,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,4%). As taxas também foram comparáveis em pacientes que receberam profilaxia antifúngica prévia (Acetato de Caspofungina, 33,5%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,9%) e naqueles que não receberam profilaxia antifúngica prévia (Acetato de Caspofungina, 35,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 34,5%).

A maioria das infecções do período basal foi causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. As taxas de resposta a Acetato de Caspofungina e à anfotericina B lipossomal injetável para infecções no período basal causadas por espécies de Aspergillus foram de 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), respectivamente; para infecções do período basal causadas por espécies de Candida, essas taxas foram de 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12) para Acetato de Caspofungina e anfotericina B lipossomal injetável, respectivamente.

Candidíase invasiva

Em um estudo duplo-cego, randômico e de fase III, pacientes com diagnóstico comprovado de candidíase invasiva receberam doses diárias de Acetato de Caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B deoxicolato (0,6 a 0,7 mg/kg/dia para pacientes não neutropênicos e 0,7 a 1,0 mg/kg/dia para pacientes neutropênicos); os pacientes foram estratificados tanto pelo status neutropênico como pela escala APACHE II.

Os pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e receberam uma ou mais doses de terapia IV do estudo foram incluídos na análise primária (intenção de tratamento modificada [ITM]) de resposta no fim da terapia IV do estudo. Uma análise pré-definida para sustentar a ITM – análise dos pacientes avaliáveis – incluiu pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e que receberam terapia IV do estudo durante 5 dias ou mais e que tiveram avaliação completa de eficácia no final da terapia IV do estudo. Uma resposta favorável requereu tanto a resolução do sintoma como o desaparecimento da infecção por Candida.

Dos 239 pacientes envolvidos, 224 (109 tratados com Acetato de Caspofungina e 115 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise ITM; destes, 185 (88 tratados com Acetato de Caspofungina e 97 tratados com anfotericina B) atendiam aos critérios de inclusão na análise de pacientes avaliáveis. Os diagnósticos mais frequentes foram infecções da corrente sanguínea (candidemia) (83%) e peritonite por Candida (10%). A maioria das infecções foi causada por C. albicans (45%) e, secundariamente, por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) e C. krusei (2%). As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo encontram-se descritas na Tabela 2.

Tabela 2: Taxas de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidíase invasiva:

^† Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de Caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.
^†† Número de pacientes com resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Em pacientes neutropênicos, as taxas de resposta favorável no final da terapia IV do estudo nos grupos tratados com Acetato de Caspofungina e anfotericina B foram comparáveis: 50% (7/14) no grupo de Acetato de Caspofungina e 40% (4/10) no grupo que recebeu anfotericina B. Em pacientes com classificação alta (> 20) na escala APACHE II no início do estudo, as taxas de resposta favorável no grupo de Acetato de Caspofungina e no grupo tratado com anfotericina B foram semelhantes: 57,1% (12/21) no grupo de Acetato de Caspofungina e 43,5% (10/23) no grupo tratado com anfotericina B.

As taxas de respostas foram também consistentes entre todas as espécies de Candida. Para todos os outros pontos de tempo (10º dia da terapia IV, fim de todas as terapias antifúngicas, 2ª semana de acompanhamento monitorado pós-terapia e 6ª a 8ª semana de acompanhamento pós-terapia), Acetato de Caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B. Acetato de Caspofungina foi também comparável à anfotericina B no que se refere à recidiva ou taxa de sobrevivência.

Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidíase invasiva no fim da terapia IV do estudo na análise primária de eficácia (ITM). Em uma análise de eficácia pré-definida de pacientes avaliáveis para manter a ITM, Acetato de Caspofungina foi estatisticamente superior à anfotericina B no fim do estudo da terapia IV.

Candidemia

Dos 224 pacientes do estudo de candidíase invasiva, aqueles que se enquadraram nos critérios de inclusão da análise por ITM – 186 (92 tratados com Acetato de Caspofungina e 94 tratados com anfotericina B) – apresentaram candidemia. Destes, 150 (71 tratados com Acetato de Caspofungina e 79 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise de pacientes avaliáveis. As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo para pacientes com candidemia são relacionadas na Tabela 3.

Tabela 3: Taxa de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidemia:

^† Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de Caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente (reforço) durante o restante do tratamento. ^†† Número de pacientes com taxa de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Tanto na ITM como na análise de eficácia dos pacientes avaliáveis, Acetato de Caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidemia no fim da terapia IV do estudo.

Candidíase esofágica

Foram conduzidos três estudos comparativos para avaliar a eficácia de Acetato de Caspofungina no tratamento de candidíase esofágica. Um estudo comparou Acetato de Caspofungina com fluconazol IV, enquanto dois estudos de determinação de dose compararam diferentes doses de Acetato de Caspofungina com anfotericina B. Nesses três estudos, foi admitido um total de 393 pacientes com candidíase esofágica (Acetato de Caspofungina, n = 222; fluconazol, n = 94; anfotericina B, n = 77). Em todos os três, os pacientes admitidos apresentavam sintomas e documentação microbiológica de candidíase esofágica e muitos deles apresentavam AIDS avançada (contagem de CD4 < 50/mm³). A gravidade da doença foi determinada por esofagoscopia (endoscopia).

Em um estudo randômico e duplo-cego que comparou 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina com 200 mg/dia de fluconazol IV para o tratamento de candidíase esofágica, os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias. Uma resposta global favorável exigiu completa resolução dos sintomas e melhora significativa da endoscopia 5 a 7 dias após a descontinuação do tratamento. A definição da resposta endoscópica foi baseada na gravidade da doença no período basal, a qual foi avaliada utilizando-se uma escala de 4 graus, e exigiu redução de, no mínimo, 2 graus em relação ao escore da endoscopia do período basal ou redução ao grau 0 para pacientes com escore de 2 ou menos no período basal. A proporção de pacientes tratados com Acetato de Caspofungina e fluconazol que apresentaram resposta global, sintomática e endoscópica favorável foi comparável: 81,5% e 85,1%, respectivamente, para resposta global favorável; 90,1% e 89,4% para resposta sintomática favorável; 85,2% e 86,2% para resposta endoscópica favorável.

Dois estudos duplos-cegos de determinação de dose avaliaram 3 diferentes doses de Acetato de Caspofungina (35 mg, 50 mg, 70 mg/dia) com anfotericina B (0,5 mg/kg/dia). A proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina foi de 34/46 (73,9%) no estudo 1 e de 18/20 (90,0%) no estudo 2; a proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu anfotericina B foi de 34/54 (63,0%) no estudo 1 e de 14/23 (60,9%) no estudo 2. Doses de Acetato de Caspofungina maiores que 50 mg/dia não proporcionaram benefício adicional no tratamento de candidíase esofágica.

Candidíase orofaríngea

Evidências que embasam a eficácia de Acetato de Caspofungina para o tratamento de candidíase orofaríngea foram derivadas de dois grupos de pacientes admitidos nos 3 estudos comparativos descritos acima. Os pacientes incluídos no primeiro grupo, provenientes desses estudos comparativos, apresentavam tanto doença orofaríngea como esofágica (n = 173), enquanto aqueles incluídos no segundo grupo apresentavam somente doença orofaríngea (n = 52). Uma resposta favorável foi definida como resolução completa de todos os sintomas da doença orofaríngea e de todas as lesões orofaringeanas visíveis.

Dos 52 pacientes que apresentavam somente doença orofaríngea e foram tratados durante 7 a 10 dias, 14 receberam Acetato de Caspofungina na dose recomendada de 50 mg/dia. A taxa de resposta favorável foi de 92,9% (13/14) para Acetato de Caspofungina e de 66,7% (8/12) para a anfotericina B (0,5 mg/kg/dia).

Os resultados dos pacientes tanto com doença orofaríngea como esofágica fornecem evidências adicionais de que Acetato de Caspofungina (50 mg/dia; n = 67) é eficaz para o tratamento de candidíase orofaríngea, com resultados comparáveis aos obtidos com anfotericina B ou fluconazol. Doses maiores que 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina não proporcionaram benefícios adicionais na candidíase orofaríngea.

Aspergilose invasiva

Sessenta e nove pacientes com 18 a 80 anos de idade com aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo não comparativo e aberto para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de Acetato de Caspofungina; os pacientes admitidos eram refratários ou intolerantes a outro(s) tratamento(s) antifúngico(s).

Foram classificados como refratários os pacientes que apresentaram progressão da doença ou que não apresentaram melhora apesar do tratamento durante 7 dias ou mais com anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B, itraconazol ou um azol sob pesquisa com atividade relatada contra Aspergillus. A intolerância ao tratamento anterior foi definida como duplicação dos níveis de creatinina (ou creatinina de 2,5 mg/dL ou mais durante o tratamento), outras reações agudas ou toxicidade relacionada à infusão.

Para serem incluídos no estudo, os pacientes com doença pulmonar deveriam ter apresentado aspergilose invasiva classificada como definida (histopatologia ou cultura de tecido positivas obtidas por meio de procedimento invasivo) ou provável (evidência positiva no exame radiológico ou na tomografia computadorizada, confirmada por cultura do lavado broncoalveolar ou do escarro, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima de galactomanana e/ou reação em cadeia da polimerase) e os pacientes com doença extrapulmonar deveriam apresentar aspergilose invasiva definida; as definições foram elaboradas de acordo com os Critérios do Grupo de Estudo de Micoses.

Os pacientes receberam uma dose única de ataque de 70 mg de Acetato de Caspofungina e, subsequentemente, uma dose de 50 mg diariamente. A duração média do tratamento foi de 33,7 dias, com variação de 1 a 162 dias.

Um comitê independente de especialistas avaliou os dados dos pacientes, inclusive o diagnóstico de aspergilose invasiva, a resposta e a tolerabilidade ao tratamento antifúngico anterior, o curso do tratamento com Acetato de Caspofungina e o resultado clínico.

Uma resposta favorável foi definida como o desaparecimento completo (resposta completa) ou a melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados radiográficos atribuíveis. Doença estável e não progressiva foi considerada uma resposta desfavorável.

Entre os 69 pacientes admitidos no estudo, 63 atenderam aos critérios diagnósticos de admissão e apresentavam dados de resultados e, destes, 52 receberam tratamento durante mais de 7 dias; 53 (84%) eram refratários e 10 (16%) apresentavam intolerância ao tratamento antifúngico prévio; 45 apresentavam doença pulmonar e 18, doença extrapulmonar. As afecções subjacentes foram neoplasia hematológica (n = 24), transplante alogênico de medula óssea ou transplante de células-tronco (n = 18), transplante de órgãos (n = 8), tumor sólido (n = 3) ou outras afecções (n = 10); todos os pacientes admitidos no estudo receberam tratamento concomitante para as afecções subjacentes. Dezoito pacientes receberam tacrolimo e Acetato de Caspofungina concomitantemente, dentre os quais 8 receberam também micofenolato mofetil.

No geral, o comitê de especialistas determinou que 41% (26/63) dos pacientes que receberam no mínimo uma dose de Acetato de Caspofungina apresentaram resposta favorável. Entre os pacientes que receberam Acetato de Caspofungina por um período superior a 7 dias, 50% (26/52) apresentaram resposta favorável. As taxas de resposta favorável para os pacientes refratários ou intolerantes aos tratamentos prévios foram de 36% (19/53) e de 70% (7/10), respectivamente. As taxas de resposta entre os pacientes com doença pulmonar e doença extrapulmonar foram de 47% (21/45) e de 28% (5/18), respectivamente.

Entre os pacientes com doença extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que também tiveram envolvimento de SNC definido, provável ou possível, apresentaram resposta favorável. Também foi feita revisão dos prontuários médicos de 206 pacientes com aspergilose invasiva para avaliar a resposta aos tratamentos convencionais (não os de pesquisa). As características dos pacientes e os fatores de risco importantes nessa revisão foram similares aos dos pacientes admitidos no estudo não comparativo aberto (veja acima) e foram usadas as mesmas definições rigorosas para o diagnóstico e os resultados.

Para inclusão nesse estudo, os pacientes deveriam ter apresentado aspergilose invasiva e recebido no mínimo 7 dias de tratamento antifúngico convencional. A taxa de resposta favorável desse estudo de controle histórico foi de 17% (35/206) para o tratamento convencional em comparação com a taxa de resposta favorável de 41% (26/63) obtida para Acetato de Caspofungina no estudo não comparativo aberto.

Os resultados de análises multivariadas demonstraram relação de probabilidade de mais de 3 para Acetato de Caspofungina, com um intervalo de confiança de 95% excluindo 1, sugerindo benefício do tratamento com Acetato de Caspofungina.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Acetato de Caspofungina foram avaliadas em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos clínicos multicêntricos prospectivos.

O primeiro estudo, que incluiu 82 pacientes com idade entre 2 e 17 anos, foi randômico, duplo-cego e comparou Acetato de Caspofungina (50 mg/m² IV uma vez ao dia após uma dose inicial de 70 mg/m² no 1º dia [sem exceder 70 mg/dia]) à anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia IV) em uma proporção de tratamento de 2:1 (56 com caspofungina, 26 com anfotericina B lipossomal) como tratamento empírico em pacientes pediátricos com febre persistente e neutropenia. O desenho do estudo e os critérios para determinação da eficácia foram similares aos do estudo em pacientes adultos.

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco ou apresentaram recidiva de leucemia aguda). Vinte e sete por cento dos pacientes de ambos os grupos de tratamento eram de alto risco. As taxas de sucesso global nos resultados da análise MITT, ajustadas pelos estratos de alto risco, foram as seguintes: 41,3% (23/56) para Acetato de Caspofungina e 28,1% (7/25) para anfotericina B lipossomal. Para os pacientes da categoria de alto risco, a taxa de resposta global favorável foi de 60% (9/15) no grupo Acetato de Caspofungina e 0% (0/7) no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal.

O segundo estudo foi prospectivo, aberto, não comparativo, para avaliar a segurança e a eficácia da caspofungina em pacientes pediátricos (3 meses a 17 anos de idade) com candidíase invasiva, candidíase esofágica e aspergilose invasiva (como terapia de resgate).

O estudo empregou critérios diagnósticos baseados nos critérios EORTC/MSG estabelecidos de infecção comprovada ou provável; esses critérios foram similares aos empregados nos estudos em adultos para essas várias indicações. Similarmente, os pontos de tempo de eficácia e os endpoints utilizados nesse estudo foram semelhantes aos empregados nos estudos correspondentes em adultos. Todos os pacientes receberam Acetato de Caspofungina a 50 mg/m² IV uma vez ao dia após uma dose de ataque de 70 mg/m² no 1º dia (sem exceder 70 mg diariamente). Entre os 49 pacientes admitidos que receberam Acetato de Caspofungina, 48 foram incluídos na análise MITT. Desses 48 pacientes, 37 tinham candidíase invasiva, 10 tinham aspergilose invasiva e 1 paciente tinha candidíase esofágica. De acordo com cada indicação, a taxa de resposta favorável ao final do tratamento com caspofungina na análise MITT foi 81% (30/37) em candidíase invasiva, 50% (5/10) em aspergilose invasiva e 100% (1/1) em candidíase esofágica.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O acetato de caspofungina, ingrediente ativo de Acetato de Caspofungina, inibe a síntese do β(1,3)-D-glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras que não faz parte das células dos mamíferos.

Farmacocinética

Absorção

Uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante.

Distribuição

A concentração plasmática da caspofungina declina de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase α curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase β com meia-vida de 9 a 11 horas, que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui por uma ordem de magnitude; uma fase γ adicional também ocorre (meia-vida de 40-50 horas). A distribuição, e não a excreção ou a biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática.

A caspofungina liga-se extensamente à albumina (aproximadamente 97%) e a distribuição nos eritrócitos é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% da radioatividade administrada foi distribuída nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [3H] caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração.

Metabolismo

A caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto. Em pontos de tempo mais tardios (≥ 5 dias após a dose), observa-se baixo nível (≤ 7 picomoles/mg de proteína ou ≤ 1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcador no plasma após a administração de uma dose única de acetato de [3H] caspofungina, que pode ser decorrente de dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina.

O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil-diidroxihomotirosina; esses dois derivados da tirosina são encontrados apenas na urina, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins.

Eliminação

Foram conduzidos dois estudos farmacocinéticos com uma dose única do radiomarcado. No primeiro estudo, foram colhidos plasma, urina e fezes durante 27 dias; no segundo estudo, foi colhido plasma durante 6 meses. Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada: 41% na urina e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente.

No plasma, a concentração da caspofungina caiu abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose, enquanto o radiomarcado caiu abaixo do limite de quantificação 22,3 semanas após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina (aproximadamente 1,4% da dose) e a depuração renal da medicação original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).

Populações específicas

Sexo

A concentração plasmática da caspofungina foi similar em homens e mulheres saudáveis no 1^o dia após a administração de uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres elevou-se cerca de 20% em relação à observada em homens.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 70 mg a pacientes adultos com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a concentração plasmática da caspofungina aumentou aproximadamente 55% (AUC – área sob a curva) em comparação à observada em indivíduos saudáveis de controle. Em um estudo de doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1^o dia, seguidos por 50 mg diariamente), a concentração plasmática em pacientes adultos com insuficiência hepática leve aumentou modestamente (de 19% para 25% – AUC) no 7^o e no 14^o dia em relação à observada em indivíduos saudáveis de controle.

Pacientes pediátricos

Acetato de Caspofungina foi estudado em cinco estudos prospectivos com pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade, incluindo três estudos farmacocinéticos pediátricos (estudo inicial em adolescentes [12-17 anos de idade] e crianças [2-11 anos de idade], seguidos por um estudo em pacientes mais novas [3-23 meses de idade] e outro estudo com neonatos e bebês [< 3 meses]).

Em adolescentes (12 a 17 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC_{0-24 h} plasmática de caspofungina foi geralmente comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Todos os adolescentes receberam doses > 50 mg diariamente; 6 de 8 receberam a dose máxima de 70 mg/dia. A concentração plasmática de caspofungina nesses adolescentes foi reduzida em relação aos adultos que receberam 70 mg diariamente, a dose mais frequentemente administrada a adolescentes.

Em crianças (2 a 11 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC_{0-24 h} plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg/dia. No 1º dia de administração, a AUC_{0-24 h} foi pouco maior em crianças do que em adultos para essas comparações (37% de aumento para a comparação de 50 mg/m²/dia com 50 mg/dia). No entanto, deve-se reconhecer que os valores de AUC no 1º dia nessas crianças foram ainda menores do que os observados em adultos em condições de estado de equilíbrio.

Em crianças jovens e pré-escolares (3 a 23 meses de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m² diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a AUC_{0-24 h} plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Como em crianças de mais idade, essas crianças mais novas que receberam 50 mg/m² diariamente tiveram valores de AUC_{0-24 h} discretamente mais altos no 1º dia em relação aos adultos que receberam a dose diária padrão de 50 mg. Os resultados farmacocinéticos da caspofungina obtidos com crianças mais novas (3 a 23 meses de idade) que receberam 50 mg/m² de caspofungina diariamente foram similares aos resultados farmacocinéticos de crianças de mais idade (2 a 11 anos de idade) que receberam o mesmo esquema posológico.

Em neonatos e bebês (< 3 meses) que receberam caspofungina a 25 mg/m² diariamente, a concentração de pico da caspofungina (C1 h) e a concentração de vale da caspofungina (C24 h) após doses múltiplas foram comparáveis às observadas em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. No 1º dia, a C1 h foi comparável e a C24 h foi modestamente elevada (36%) nesses neonatos e bebês, em relação aos adultos.

As medidas de AUC_{0-24 h} não foram realizadas nesse estudo em razão da amostragem plasmática esparsa.

Deve-se observar que a eficácia e a segurança de Acetato de Caspofungina não foram adequadamente avaliadas nos estudos clínicos prospectivos que incluíram neonatos e bebês com menos de 3 meses de idade.

Farmacodinâmica

Atividade in vitro

A caspofungina exerce atividade in vitro contra espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus) e espécies de Candida (incluindo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis). Um teste de sensibilidade foi realizado de acordo com uma modificação dos métodos M38-A (para espécies de Aspergillus) e M27-A (para espécies de Candida) do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI, anteriormente conhecido como Comitê Nacional de Padrões Clínico-Laboratoriais, National Committee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS). Não foram estabelecidos métodos padronizados de teste de sensibilidade para equinocandinas e os resultados dos estudos de sensibilidade não se correlacionam necessariamente com o resultado clínico.

Atividade in vivo

A caspofungina foi ativa quando administrada por via parenteral a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções disseminadas por Aspergillus e Candida, para as quais os endpoints foram aumento da sobrevida dos animais infectados (Aspergillus e Candida) e desaparecimento dos fungos nos órgãos- lvo (Candida). A caspofungina também exerceu atividade em animais imunodeficientes depois de uma infecção disseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis ou C. tropicalis, para a qual o endpoint foi o desaparecimento de Candida nos órgãos-alvo. Em um modelo de infecção pulmonar letal por A. fumigatus em ratos, a caspofungina foi extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose pulmonar.

Resistência cruzada

A acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas de Candida com resistência intrínseca ou adquirida a fluconazol, anfotericina B ou flucitosina, compatível com seus mecanismos distintos de ação.

Resistência à medicação

Durante o tratamento foram identificados, em alguns pacientes, mutantes de Candida com suscetibilidade reduzida ao acetato de caspofungina. Os valores de MIC para o acetato de caspofungina não podem ser utilizados para indicação do resultado clínico, já que a correlação entre valores de MIC e o resultado clínico ainda não foi estabelecida e, portanto, a relevância para o resultado clínico é desconhecida.

O desenvolvimento de resistência in vitro das espécies de Aspergillus à caspofungina não foi estudado. Não foi observada resistência à medicação em pacientes com candidíase ou aspergilose invasiva em experiências clínicas limitadas. A incidência de resistência à medicação em vários isolados clínicos de espécies de Candida e Aspergillus é desconhecida.

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, os frascos reconstituídos podem ser mantidos em temperatura até 25ºC por até 24 horas antes da preparação da solução para infusão.

A solução final para infusão intravenosa deve ser usada em 24 horas se for mantida em temperatura até 25ºC ou em 48 horas se mantida sob refrigeração entre 2°C e 8°C.

Aparência:

Cancidas é um pó de cor branca a esbranquiçada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

MS100290033

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
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Fabricado por:
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