Busilvex 6mg/mL, 8fr-amp com 10mL de sol. de uso intravenoso

Busilvex^® é usado em adultos, em recém-nascidos, crianças e adolescentes, destinado como tratamento prévio ao transplante.

Em adultos, Busilvex^® é usado em combinação com a ciclofosfamida.

Em recém-nascidos, crianças e adolescentes, Busilvex^® é usado em combinação com a ciclofosfamida ou melfalano.

Receberá este medicamento como preparação, antes de fazer um transplante de medula óssea ou de células progenitoras hematopoiéticas.

Como o Busilvex funciona?

Busilvex^® contém a substância bussulfano que pertence a um grupo de medicamentos denominados agentes alquilantes. O Busilvex^® destrói a medula óssea original antes do transplante.

Obtém-se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a perfusão intravenosa de bussulfano.

Este medicamento não deve ser utilizado em caso de:

• Hipersensibilidade ao bussulfano ou a qualquer outro componente do medicamento, como por exemplo: reações na pele (eritemas, afecções de pigmentação, prurido, descamação da pele), dificuldades de respiração, inchaço da face.
• Gravidez ou suspeita de gravidez pois pode haver risco de malformação.

Gravidez e Lactação

Possíveis problemas futuros que possam ocorrer com o uso de Busilvex^®

Fertilidade:

O bussulfano pode danificar a fertilidade. Portanto, os homens tratados com Busilvex^® são aconselhados a não conceberem filhos durante o tratamento e até 6 meses após o mesmo; e a aconselharem-se sobre a crioconservação de esperma antes do tratamento, dada a possibilidade de infertilidade irreversível, durante o tratamento com Busilvex^®. Nas meninas pré-adolescentes, o tratamento com bussulfano impede o início da puberdade, devido a insuficiência ovariana.

Não existem estudos adequados e bem controlados, tanto em relação ao bussulfano, como em relação ao componente DMA (dimetilacetamida), em mulheres grávidas. Foram referidos alguns casos de anomalias congênitas com doses orais baixas de bussulfano, não necessariamente atribuíveis ao fármaco, e a exposição no terceiro trimestre pode estar associada à alteração do crescimento intra-uterino. Em doentes do sexo masculino foram referidas impotência, esterilidade, azoospermia e atrofia testicular.

Busilvex^® (bussulfano) é um medicamento classificado na categoria X de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas. Ele provoca anomalias fetais, sendo o risco ao feto maior do que qualquer benefício possível para a paciente.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

A dose deve ser calculada por seu médico de acordo com o seu peso corporal.

Em adultos

Busilvex^® em combinação com ciclofosfamida

A dose recomendada de Busilvex^® é 0,8 mg /kg de peso corporal. Cada perfusão deverá ter a duração de 2 horas. Busilvex^® deverá ser administrado de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, antes do transplante.

Em recém-nascidos, crianças e adolescentes (0 aos 17 anos)

A dose recomendada de Busilvex^® na combinação com ciclofosfamida ou melfalano é baseado no peso corporal variando entre 0,8 e 1,2 mg/kg.

Método de administração

O Busilvex^® deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado, por perfusão intravenosa central, após a diluição de cada frasco para injetáveis. Cada perfusão deverá ter a duração de 2 horas.

O Busilvex^® deverá ser administrado de 6 em 6 horas, durante 4 dias consecutivos, antes do transplante.

Terapêutica antes de receber Busilvex^®

Antes de receber o Busilvex^®, deverá ser utilizado

• Fármacos anticonvulsivantes a fim de prevenir as convulsões (fenitoina ou benzodiazepínicos);
• Fármacos antieméticos (ondansetrona e granisetrona) para evitar os vômitos (sejam estes agudos ou tardios).

Frequência de administração

A frequência de administração deverá ser determinada pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Busilvex?

Considerando as características de administração do Busilvex^®, não há possibilidade de você esquecer uma dose.

Em caso de dúvidas procure orientação do seu médico.

O Busilvex® é um medicamento citotóxico potente, que provoca uma enorme redução de células sanguíneas. Na dose recomendada este é o efeito desejado. Por isso deve ser cuidadosamente monitorizado.

É possível que o uso de Busilvex® possa aumentar o risco de sofrer de outros problemas no futuro.

Este medicamento deve ser usado exclusivamente por via intravenosa.

Advertências do Busilvex

Deverá avisar ao seu médico se:

• Tiver problemas de fígado, rim, coração ou pulmão;
• Tiver histórico de convulsões;
• Se estiver atualmente, tomando outros medicamentos.

Podem ocorrer casos de formação de coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos pequenos após o transplante de células hematopoiéticas (TCH) com doses elevadas do seu tratamento em combinação com outros medicamentos.

Pode não ser possível engravidar (infertilidade) após o tratamento com o bussulfano. Se pensar em ter filhos, deve discutir esse assunto com o seu médico, antes do tratamento.

O Busilvex^® pode também provocar sintomas de menopausa e pode impedir o início da puberdade, em meninas pré-adolescentes.

Os homens tratados com Busilvex^® são aconselhados a não conceberem filhos durante o tratamento e até 6 (seis) meses após o mesmo.

Assim como qualquer medicamento, Busilvex^® poderá apresentar efeitos colaterais, embora não em todos os pacientes.

Ao usar este medicamento, caso desenvolva um dos sintomas descritos a seguir, você deverá imediatamente comunicar ao seu médico:

Efeitos secundários graves

O mais grave dos efeitos secundários do tratamento com Busilvex® ou do método de transplante pode incluir uma diminuição no número de células do sangue circulante (efeito desejável do medicamento para preparar a sua perfusão de transplante), infecção, afecções hepáticas incluindo bloqueio da veia hépatica (problema com o seu fígado como obstrução da veia o que impede o fluxo de sangue para fora do fígado), doença de transplante versus receptor (o transplante ataca o seu organismo) e complicações pulmonares. O seu médico deverá monitorar as suas contagens sanguíneas e as enzimas hepáticas (teste para verificação das funções normais do fígado) regularmente, de forma a detectar e acompanhar estes efeitos.

Efeitos secundários muito comuns: >1/10 (>10%) (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento

Sangue

Redução de células sanguíneas circulantes (vermelhas e brancas) e plaquetas.

Infecções Sistema nervoso

Insônia, ansiedade, vertigens e depressão.

Nutrição

Perda de apetite, redução de valores sanguíneos de magnésio, cálcio, potássio, e fosfato e albumina e aumento do açúcar no sangue.

Cardíacos

Aumento da frequência cardíaca, aumento ou redução da pressão arterial, vasodilatação (estado de aumento de calibre dos vasos sanguíneos) e coágulos sanguíneos.

Respiratório

Respiração ofegante, secreção nasal (rinite), dor de garganta, tosse, soluços, hemorragias nasais, sons respiratórios anormais.

Gastrointestinais

Náusea, inflamação da mucosa oral, vômitos, dor abdominal, diarréia, obstipação (constipação), pirose (azia) e desconforto anal, líquido no abdômen.

Hépaticos

Aumento do tamanho do fígado, icterícia (coloração amarelada da pele ou do branco dos olhos), bloqueio de uma veia do fígado.

Pele

Eritema (vermelhidão), prurido (coceira), perda de cabelo.

Músculo e osso

Dores nas costas, nos músculos e articulações.

Renal

Aumento da eliminação de creatinina, desconforto ao urinar, e diminuição do débito urinário (da quantidade urinária) e presença de sangue na urina.

Geral

Febre, dor de cabeça, fraqueza, arrepios, dor, reação alérgica, edema (inchaço do tecido como resultado do excesso de acúmulo de água), dor geral ou inflamação no local da injeção, dor no peito, inflamação de mucosa.

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de enzimas hepáticas (teste para verificação das funções normais do fígado) aumento de peso.

Efeitos secundários comuns: >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%) (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento

Sistema nervoso

Confusão, doenças do sistema nervoso.

Nutrição

Redução de sódio no sangue.

Cardíaco

Alteração e anomalias do ritmo cardíaco, retenção líquida ou inflamação ao redor do coração, redução do débito cardíaco.

Respiratório

Aumento do ritmo respiratório, insuficiência respiratória, hemorragias alveolares (sangramento nos pulmões), asma, colapso de pequenas partes do pulmão, fluido ao redor do pulmão.

Gastrointestinal

Inflamação da mucosa do esôfago, paralisia intestinal, vômitos com sangue.

Pele

Alteração da cor da pele, vermelhidão da pele, descamação da pele.

Renal

Aumento da quantidade de componentes de azoto (nitrogênio) na circulação sanguínea, insuficiência renal moderada, doença renal.

Efeitos secundários incomuns: >1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%) (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento

Sistema nervoso

Delírio, nervosismo, alucinações, agitação, função cerebral alterada, hemorragia cerebral e convulsões.

Cardíaco

Trombose da artéria femoral (coágulo de sangue em um grande vaso na sua perna), trombose, batimentos extra-cardíacos (batimentos cardíacos anormais), redução da frequência cardíaca, perda difusa de líquido dos capilares (de fluidos capilares) (pequenos vasos sanguíneos).

Respiratório

Diminuição do oxigênio no sangue.

Gastrointestinais

Hemorragias intestinais e/ou de estômago.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

• Disfunção das glândulas sexuais.
• Afeções do cristalino incluindo opacificação do cristalino do olho (catarata) e visão turva (diminuição da espessura da córnea).
• Sintomas de menopausa e infertilidade feminina.
• Abcesso cerebral, inflamação na pele, infeção generalizada.
• Doenças do fígado.
• Aumento da lactato desidrogenase no sangue.
• Aumento do ácido úrico e da ureia no sangue.
• Desenvolvimento incompleto dos dentes.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cada 1 mL da solução contém:

6 mg de bussulfano.

Excipientes: macrogol, dimetilcetamida.

Após diluição: Um mL de solução contém 0,5 mg de bussulfano.

Apresentação do Busilvex

Busilvex^® 6 mg/mL concentrado para solução para perfusão é fornecido em frascos-ampolas para injetáveis incolores, contendo cada um 60 mg de bussulfano.

Quando diluído Busilvex^® é uma solução límpida e incolor.

Caixa com 8 frascos-ampolas, com 10 mL de solução cada frasco-ampola.

Via infusão intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: Agente citotóxico.

Não existe antídoto conhecido para o Busilvex^® a não ser o transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Na ausência de transplante de células progenitoras hematopoiéticas, a dose recomendada de Busilvex^® constituirá uma superdosagem de bussulfano. O estado hematológico deverá ser estritamente monitorizado nestes casos e, devem ser instituídas fortes medidas de suporte, de acordo com a indicação médica.

Em caso de intoxicação ligue para08007226001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

O Busilvex^® pode interagir com outras drogas.

Recomenda-se especial cuidado se estiver tomando itraconazol e metronidazol (usado para certo tipo de infecções) ou cetobemidona (analgésico), pois podem aumentar os efeitos secundários.

O uso do paracetamol durante as 72 horas anteriores à administração de Busilvex^® ou com uso de Busilvex^® deve ser feito com precaução.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de eficácia

Todos os resultados dos ensaios clínicos de Bussulfano (substância ativa) realizados em adultos e crianças demonstram a segurança e eficácia do medicamento.

Os parâmetros farmacológicos dos estudos OMC-BUS-3, OMCBUS- 4 e F60002 IN 101 G0 encontram-se descritos a seguir.

No estudo OMC-BUS-3 foram utilizados 42 pacientes com a faixa etária entre 18 a 60 anos de idade e no estudo OMC-BUS-4 foram utilizados 62 pacientes com a faixa etária entre 20 a 63 anos de idade.

No estudo F60002 IN 101 G0 foram utilizados 55 pacientes com a faixa etária entre 7 a 15 anos de idade (autólogo) e entre 3 a 17 anos de idade (alogênico).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Sulfonatos de alquilo, codigo.

ATC: L01AB01.

Bussulfano (substância ativa) é um agente citotóxico potente e um agente alquilante bifuncional. Em meio aquoso, a liberação dos grupos metanosulfonatos produzem íons de carbono que podem alquilar o DNA, o que é um importante mecanismo biológico para o seu efeito citotóxico.

Ensaios clínicos em adultos:

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano (substância ativa) em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy2, antes do TCPH convencional alogênico e/ou autólogo, deriva de dois ensaios clínicos (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Foram realizados dois estudos prospectivos de fase II não controlados, em doentes com doenças do sistema hematológico, a maioria dos quais, em estado avançado.

As doenças incluídas foram a leucemia aguda após a primeira remissão, no primeiro relapso ou relapsos subsequentes, na primeira remissão (alto risco), ou insucessos de indução; leucemia mielóide crônica em fase crônica ou avançada; doença de Hodgkin refratária primária ou recidiva resistente ou linfoma não-Hodgkin, e doença mielodisplástica.

Os doentes receberam doses de 0,8 mg/kg de Bussulfano (substância ativa), de 6 em 6 horas, por perfusão, num total de 16 doses, seguidas de 60 mg/kg de ciclofosfamida, uma vez por dia, durante dois dias.

Nestes estudos, os parâmetros de eficácia primária foram a mieloablação, o enxerto, a recidiva e a sobrevivência.

Em ambos os estudos, todos os doentes foram tratados com um regime de dose de Bussulfano (substância ativa) de 16/16. Não houve doentes em que o tratamento foi descontinuado devido a reações adversas relacionadas com o Bussulfano (substância ativa) .Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão.

O tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a 0,5x 106/L foi de 21 dias foi de 13 dias (variação 9-29 dias) nos doentes alogênicos (OMC-BUS 4), e 10 dias (variação 8-19 dias) nos doentes autólogos (OMC-BUS 3). Todos os doentes avaliados foram transplantados. Não houve rejeição primária, nem secundária ao transplante. A mortalidade geral e mortalidade não-recidiva ao dia + 100 pós-transplante foi de 13% (8/61) e de 10% (6/61) nos doentes alotransplantados, respectivamente. Durante o mesmo período não se registraram mortes nos receptores autólogos.

Ensaios clínicos em doentes pediátricos:

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano (substância ativa) em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy4 ou com melfalano no regime BuMel, antes do TCPH convencional alogênico e/ou autólogo, deriva do ensaio clínico F60002 IN 101 G0.

Os doentes receberam a dosagem mencionada na seção Posologia e modo de administração.

Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão.O tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a 0,5x 106/L foi de 21 dias (variação 12-47 dias) nos doentes alogênicos, e 11 dias (variação 10-15 dias) nos doentes autólogos.

Todas as crianças avaliadas foram transplantadas. Não houve rejeição primária e nem secundária ao transplante; 93% dos doentes alogênicos mostraram quimerismo completo. Não ocorreu morte relacionada com o regime durante os primeiros 100 dias após o transplante, nem até um ano após o transplante.

Propriedades farmacocinéticas

Foi estudada a farmacocinética do Bussulfano (substância ativa) . A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação baseiam-se no bussulfano oral.

Farmacocinética em adultos

Absorção

A farmacocinética do Bussulfano (substância ativa) concentrado para solução para perfusão foi estudada em 124 doentes avaliáveis, após perfusão intravenosa de 2 horas, num total de 16 doses, durante quatro dias.

Obtém-se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a perfusão intravenosa de bussulfano. Observou-se uma exposição do sangue similar ao comparar as concentrações plasmáticas em doentes
que receberam bussulfano oral e intravenoso, nas doses de 1 mg/kg e 0,8 mg/kg, respectivamente. Através de uma análise farmacocinética de população realizada em 102 doentes, demonstrou-se existir uma baixa variabilidade inter (CV=21%) e intra (CV=12%) doentes relativamente à exposição ao bussulfano.

Distribuição

O volume terminal de distribuição Vz variou entre 0,62 e 0,85 L/kg-1.

As concentrações de bussulfano no líquido cerebroespinhal são comparáveis às do plasma, embora estas concentrações de bussulfano sejam provavelmente insuficientes para a atividade antineoplásica.

A ligação reversível às proteínas plasmáticas foi cerca de 7%, ao passo que a ligação irreversível, principalmente à albumina, foi cerca de 32%.

Metabolismo

O bussulfano é metabolizado principalmente por conjugação com a glutationa (espontânea e mediada pela glutationa-S-transferase).

O conjugado de glutationa é então metabolizado no fígado, por oxidação. Não há comprovação de que algum dos metabólitos contribua significativamente para a eficácia ou para a sua toxicidade.

Eliminação

A depuração total no plasma variou entre 2,25 – 2,74 mL/min/kg.

A meia-vida variou de 2,8 a 3,9 horas. Aproximadamente 30% da dose administrada é excretada na urina, durante 48 horas, com 1% de fármaco sob a forma inalterada. A ligação irreversível às proteínas plasmáticas pode explicar a sua incompleta recuperação. Não está excluída a contribuição de metabólitos de longa duração. A eliminação fecal é insignificante.

Linearidade farmacocinética

Demonstrou-se um aumento proporcional da dose de exposição ao bussulfano após a administração intravenosa de bussulfano até 1 mg/kg.

Relações farmacodinâmicas / farmacocinéticas

A literatura sobre bussulfano, sugere uma janela terapêutica entre 900 e 1500 μMol.minuto para a AUC (área sob a curva). Durante os ensaios clínicos com o Bussulfano (substância ativa) concentrado para solução para perfusão, 90% das AUCs dos doentes permaneceram inferiores ao limite superior de AUC (1500 μMol.minuto) e pelo menos 80% ficaram dentro da janela terapêutica alvo (900-1500 μMol.minuto).

Populações especiais

Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal sobre a disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para perfusão.

Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática sobre a disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para perfusão.

Contudo, o risco de toxicidade hepática poderá estar aumentado nesta população. Nos dados disponíveis sobre a administração de Bussulfano (substância ativa) em doentes com mais de 60 anos, não se evidenciou nenhum efeito da idade na depuração do bussulfano.

Farmacocinética em doentes pediátricos

Foi estabelecida uma variação contínua da depuração oscilando de 2,49 a 3,92 mL/minuto/kg em crianças de < 6 meses até aos 17 anos de idade. A meia-vida oscilou entre 2,26 e 2,52 horas. A dosagem
posológica recomendada permite alcançar uma AUC semelhante, seja qual for a idade da criança, sendo o intervalo alvo de AUCs o utilizado nos adultos. A variabilidade inter e intra-doentes, à exposição
plasmática foi menor que 20% e menor que 10%, respectivamente.

A análise farmacocinética na população pediátrica foi realizada com 205 crianças, distribuídas conforme o peso corporal (3,5 a 62,5Kg), características biológicas e doenças (malignas e não-malignas), portanto representativa da grande heterogeneidade das crianças submetidas a TCPH. Mais do que a área de superfície corporal ou a idade, este estudo demonstrou que o peso corporal foi a covariável predominante para explicar a variabilidade farmacocinética do bussulfano em crianças.

A posologia recomendada para crianças, permitiu que mais de 70% até 90% das crianças ≥ 9 kg atingissem a janela terapêutica (900-1500 μmol/L.minuto). No entanto, foi observada maior variabilidade em crianças com menos de 9 kg levando a que 60% das crianças atingissem a janela terapêutica (900-1500 μmol/L.minuto).

Para os 40% de crianças < 9 kg, fora da janela terapêutica, a AUC foi distribuída uniformemente tanto abaixo como acima dos limites da janela; ou seja, 20% cada < 900 e > 1500 μmol/L.min após 1 mg/kg. Devido a isto, para crianças < 9 kg a monitorização terapêutica para acompanhamento das concentrações plasmáticas do bussulfano com ajuste de dose quando necessário, pode melhorar a eficácia e segurança, especialmente em crianças muito pequenas e recém-nascidos.

Relações farmacodinâmicas / farmacocinéticas

O sucesso do enxerto, alcançado em todos os doentes durante os ensaios de fase II, sugere a adequabilidade das AUCs alvo.

A ocorrência de DHVO (doença hepática veno-oclusiva) não foi relacionada com a superexposição. A relação farmacodinâmica / farmacocinética foi observada entre estomatites e AUCs de doentes autólogos e entre o aumento de bilirrubina e AUCs em análises combinadas de doentes autólogos e alogênicos.

Busilvex^® deve ser mantido em temperatura entre 2° e 8°C, sob refrigeração, para uma boa conservação.

Solução diluída

Foi demonstrada a estabilidade física e química após diluição em solução injetável de glicose a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), para 8 horas (tempo de perfusão incluído) após diluição, quando conservado a 20 ºC ± 5 ºC ou 12 horas após diluição, quando conservado a 2 ºC – 8 ºC, seguido de 3 horas de conservação a 20 ºC ± 5 ºC (tempo de perfusão incluído). Não congelar a solução diluída.

Este produto tem validade de 30 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento deve ser imediatamente utilizado.

Características físicas e organolépticas

Busilvex consiste num concentrado para solução para perfusão e é fornecido em frascos-ampolas para injetáveis de vidro incolor, cada frasco para injetáveis contendo 60 mg de bussulfano. Quando diluído, Busilvex^® é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S. nº101620250001-4

Farmacêutica Responsável.:
Juliana Weilemann Amorim
CRF-RJ: 11.968

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC
5900 Martin Luther King JR.
HWY, Greenville, NC27834, USA

Embalado por:
Laboratories Pierre-Fabre Médicament Production
Site Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn-Idron, F-64320 França
Sob licença da empresa Otsuka

Importado e distribuído por:
Laboratórios Pierre Fabre do Brasil Ltda.
Rodovia BR 040, s/nº, Km 37 Areal
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.051.491/0001-59

SAC:
0800 021 8150

Venda sob prescrição médica. Uso restrito a hospitais.