Afinitor 5mg, caixa com 30 comprimidos

Seu médico pode prescrever Afinitor comprimidos para o tratamento de:

• Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia;
• Tumores neuroendócrinos avançados (NET) localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas;
• Câncer avançado do(s) rim(ns) (Carcinoma avançado de Células Renais (CCR) cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com VEGFR – TKI, quimioterápicos ou imunoterápicos;
• Angiomiolipoma renal (um tumor do rim) associado ao Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) que não requeira cirurgia imediata (em pacientes acima de 18 anos);
• Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA, um tumor cerebral específico) associado ao Complexo da Esclerose tuberosa (TSC).

​Como o Afinitor funciona?

A substância ativa do Afinitor é o everolimo.

Afinitor é um medicamento antitumoral que pode bloquear o crescimento de algumas células do organismo. Contém uma substância ativa chamada everolimo. Pode ser usado para o tratamento de alguns tipos de câncer em adultos e também alguns tipos de tumores benignos associados a um distúrbio genético chamado Esclerose Tuberosa ou Complexo de Esclerose Tuberosa (TSC) em crianças e adultos.

Tratamento de câncer de mama avançado receptor hormonal-positivo

O crescimento deste tipo de câncer é estimulado por estrógenos os quais são hormônios sexuais femininos. Inibidores da aromatase reduzem a quantidade de estrógeno e podem reduzir o crescimento de tumores de mama. Ingerir Afinitor juntamente com um inibidor da aromatase também pode prevenir as células do câncer de mama de se tornarem resistentes a terapia hormonal, que pode consequentemente reduzir o crescimento de tumores de mama ao mesmo tempo em que retarda a sua recorrência.

Tratamento de tumores neuroendócrinos avançados

Os tumores neuroendócrinos são tumores raros que podem ser encontrados em diferentes partes do corpo. Afinitor pode controlar o crescimento destes tumores localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas.

Tratamento do câncer avançado do rim

Afinitor pode impedir o tumor de produzir novas células e pode interromper o fornecimento de sangue para o tumor. Isso pode retardar o crescimento e a disseminação do câncer renal.

Tratamento de angiomiolipoma renal associado ao TSC (em pacientes acima de 18 anos)

Afinitor pode reduzir o tamanho do angiomiolipoma renal, o qual está associado ao distúrbio genético chamado Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC). Isso pode diminuir o risco do(s) tumor(es) causar(em) hemorragias e pode auxiliar na preservação da função renal.

Tratamento de SEGA (astrocitoma subependimário de células gigantes) associado ao Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC)

Afinitor pode reduzir o tamanho de tumores cerebrais (SEGAs) causados por um distúrbio genético chamado TSC. Isto pode diminuir o risco dos tumores causarem problemas, como hidrocefalia (acúmulo excessivo de líquido no cérebro).

Não tome Afinitor se você for alérgico (hipersensível) ao everolimo, medicamentos relacionados ao everolimo como sirolimo (rapamicina), tensirolimo ou qualquer outro componente do Afinitor.

Se isso se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Afinitor.

Se achar que pode ser alérgico, pergunte ao seu médico.

Os comprimidos de Afinitor devem ser ingeridos por via oral.

Tome Afinitor uma vez ao dia, todos os dias, aproximadamente no mesmo horário todos os dias.

É importante tomar Afinitor aproximadamente no mesmo horário todos os dias, de modo que a quantidade de everolimo se mantenha estável no sangue.

Você deve tomar Afinitor todos os dias no mesmo horário, regularmente com ou sem alimentação.

Engula os comprimidos inteiros com um copo de água. Não mastigue ou triture os comprimidos.

Se você está tomando Afinitor para o tratamento de TSC com SEGA e está impossibilitado de engolir os comprimidos, pode misturá-los em um copo com água da seguinte maneira:

1. Coloque o número de comprimidos necessários em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL).
2. Misture suavemente o conteúdo até os comprimidos desmancharem (aproximadamente 7 minutos) e beba imediatamente.
3. Enxágue o copo com a mesma quantidade de água (aproximadamente 30 mL) e beba todo o conteúdo para garantir que você tome a dose completa de Afinitor.

Aconselha-se aos cuidadores a evitar contato com suspensões do Afinitor comprimidos. Lave completamente as mãos, antes e após a preparação de cada suspensão.

Siga as orientações do seu médico rigorosamente. Não tome mais do que seu médico lhe recomendou.

Posologia do Afinitor

Seu médico informará exatamente quantos comprimidos de Afinitor você deve tomar. Não altere a dosagem sem conversar com seu médico primeiro.

Se você tiver alguma reação adversa com Afinitor, seu médico poderá reduzir sua dose de Afinitor, interromper ou descontinuar seu tratamento com Afinitor.

Não pare de tomar Afinitor a menos que seu médico tenha recomendado.

É importante que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu tratamento com Afinitor.

Tratamento do câncer de mama avançado receptor hormonal-positivo, tumores neuroendócrinos avançados, câncer avançado do rim, ou angiomiolipoma renal associado ao TSC

A dose usual de Afinitor é de 10 mg, uma vez ao dia.

Uma dose maior ou menor pode ser recomendada pelo seu médico com base nas necessidades individuais do tratamento, por exemplo, se você tiver problemas no fígado ou se você estiver tomando outros medicamentos.

Tratamento de Astrocitoma subependimário de células gigantes associado ao Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC)

Seu médico determinará a dose de Afinitor que você deverá tomar dependendo do tamanho do seu corpo, quadro do seu fígado e de outros remédios que você esteja tomando. Exames de sangue são necessários durante o tratamento com Afinitor para medir a quantidade de Afinitor em seu sangue e para determinar a melhor dose diária para você. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico sobre a quantidade de Afinitor que você deve tomar.

Afinitor não deve ser utilizado por crianças e adolescentes (menores de 18 anos de idade) que possuem problemas no fígado.

Por quanto tempo tomar Afinitor?

Você deve continuar tomando Afinitor pelo tempo indicado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Afinitor?

Se você esquecer de tomar Afinitor, você ainda pode tomá-lo até 6 horas depois do horário habitual.

Se você se lembrar de tomar mais de 6 horas depois do horário que você toma seu Afinitor normalmente, pule a dose daquele dia. No dia seguinte, tome o comprimido no horário habitual. Não tome uma dose dobrada para compensar aquela que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. É possível que estas sejam diferentes das informações contidas nesta bula.

Afinitor somente poderá ser prescrito para você por um médico com experiência na utilização de terapias antitumorais ou no tratamento de pacientes com TSC.

Afinitor pode aumentar o risco de problemas com a cicatrização de feridas. Portanto, você deve informar ao seu médico se você está prestes a ter uma cirurgia, se você teve uma cirurgia recente, ou se você ainda tem uma ferida não curada após a cirurgia.

Monitoramento durante o tratamento com Afinitor

Durante o tratamento, você realizará exames de sangue regularmente para monitorar a quantidade de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) em seu organismo para verificar se o Afinitor está causando um efeito indesejado sobre essas células.

Exames de sangue também serão realizados para monitorar sua função renal (níveis de creatinina, ureia sanguínea ou proteína urinária) e função hepática (nível de transaminases) e os níveis de açúcar e de lipídeos no sangue, que também podem ser afetados pelo Afinitor.

Se você receber Afinitor para o tratamento de TSC com SEGA, exames de sangue regulares são necessários para medir a quantidade de Afinitor no seu sangue, uma vez que isto ajudará seu médico a decidir quanto Afinitor você precisa tomar.

Se tiver qualquer dúvida sobre o Afinitor ou porque este medicamento está sendo prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Tome especial cuidado com Afinitor

Se algum destes casos for aplicável a você, avise seu médico antes de tomar Afinitor:

• Se você tiver qualquer problema no fígado ou tiver tido anteriormente quaisquer doenças que possam tê-lo afetado. Pode ser necessário modificar sua dose de Afinitor;
• Se você tiver diabetes (nível elevado de açúcar no sangue);
• Se você tiver quaisquer infecções. Pode ser necessário tratar a infecção antes se iniciar o tratamento com Afinitor;
• Se você tiver tido hepatite B anteriormente, porque ela pode ser reativada durante o tratamento com Afinitor;
• Se você estiver tomando qualquer outro medicamento;
• Se você estiver grávida, achar que pode estar grávida ou se houver uma chance de você engravidar enquanto estiver tomando Afinitor;
• Se você estiver amamentando;
• Se você se programou para receber qualquer vacina.

O que você deve saber durante o tratamento com Afinitor

Problemas nos pulmões ou de respiração

Pacientes podem desenvolver problemas pulmonares ou de respiração, como pneumonite, embolismo pulmonar ou síndrome do desconforto respiratório agudo. Avise ao seu médico imediatamente se você tiver sintomas pulmonares/respiratórios recentes ou piorados, como tosse, dor no peito ou respiração ofegante, uma vez que problemas pulmonares ou respiratórios severos podem colocar a vida em risco. Seu médico pode precisar interromper ou descontinuar seu tratamento com Afinitor, e acrescentar outro medicamento para ajudar com este evento adverso. Seu médico poderá ter que reiniciar o tratamento com Afinitor em uma dose mais baixa.

Infecções

Afinitor pode deixá-lo mais sensível a contrair infecções (como pneumonia, infecção do trato urinário, infecção fúngica ou infecção viral, como reativação de hepatite B). Algumas infecções podem ser graves e podem colocar a vida em risco. Avise ao seu médico imediatamente se você tiver sintomas de infecções. Seu médico pode precisar interromper ou descontinuar seu tratamento com Afinitor e acrescentar outro medicamento para ajudar com este evento adverso.

Reações alérgicas

Se durante o tratamento com Afinitor você apresentar sintomas, tais como, inchaço das vias respiratórias ou língua e/ou dificuldade de respirar, estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave. Neste caso, procure um médico imediatamente.

Úlceras de boca

Pacientes podem desenvolver úlceras de boca e feridas. Avise ao seu médico se você tiver dor ou desconforto na boca ou tiver feridas abertas na boca. Seu médico pode precisar interromper ou descontinuar seu tratamento com Afinitor. Você pode precisar de tratamento com enxaguatórios ou géis.

Alguns enxaguatórios e géis podem piorar as úlceras, portanto não use nenhum deles sem antes consultar seu médico. Seu médico poderá reiniciar o tratamento com Afinitor na mesma dose ou com uma dose menor.

Hemorragia

Foram notificados casos graves de hemorragia, alguns com desfecho fatal, em pacientes tratados com Afinitor em doença oncológica. Não foram notificados casos graves de hemorragia renal em TSC. Recomenda se precaução em pacientes que estejam tomando Afinitor, particularmente durante a administração concomitante com substâncias ativas conhecidas por afetarem a função das plaquetas ou que podem aumentar o risco de hemorragia bem como em pacientes com antecedentes de distúrbios hemorrágicos.

Os profissionais de saúde e os pacientes devem estar atentos aos sinais e sintomas de hemorragia ao longo do período de tratamento, especialmente se houver combinação dos fatores de risco de hemorragia.

Problemas renais

Insuficiência renal foi observada em alguns pacientes recebendo Afinitor. Falência renal pode ser grave e pode colocar a vida em risco. Seu médico irá monitorar sua função renal durante o tratamento com Afinitor.

Vacinas

Se você precisar receber uma vacina enquanto estiver tomando Afinitor, consulte seu médico antes. Para pacientes pediátricos com TSC, recomenda-se completar a série de vacinação da infância com vírus vivos (atenuados), antes de iniciar o tratamento de acordo com as orientações locais de tratamento.

Complicações na cicatrização de feridas

A dificuldade na cicatrização de feridas é um efeito de classe dos derivados da rapamicina, incluindo Afinitor. Desta forma, deve ser-se prudente na utilização de Afinitor no período peri-operatório.

Lactose

Os pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém lactose.

Pacientes do sexo masculino

Afinitor pode ter um impacto sobre a fertilidade masculina e feminina. Ausência de menstruação em mulheres que tiveram períodos anteriores (amenorreia secundária) foi observada em alguns pacientes recebendo Afinitor.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Afinitor podem apresentar reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. Afinitor também pode afetar o resultado de alguns exames de sangue.

Pare de tomar Afinitor e procure ajuda médica imediatamente se você ou seu filho apresentar qualquer um dos seguintes sinais de uma reação alérgica:

• Dificuldade de respirar ou engolir;
• Inchaço na face, lábios, língua ou garganta;
• Coceira grave da pele, com erupção cutânea vermelha ou protuberâncias.

Algumas reações adversas podem ser sérias. Se você apresentar uma dessas reações adversas, avise ao seu médico imediatamente, pois elas podem colocar a vida em risco.

Reações adversas graves observadas durante o tratamento do câncer de mama avançado receptor hormonal-positivo, tumores neuroendócrinos avançados ou câncer avançado do rim

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sinais de infecção com aumento da temperatura ou calafrios;
• Fadiga, perda do apetite, náusea, icterícia (amarelamento da pele), ou dor na parte superior direita do abdômen, fezes pálidas ou urina escura (pode também ser sinal de reativação da hepatite B);
• Febre, tosse, dificuldade de respirar, respiração ofegante, sinais de inflamação do pulmão (pneumonite).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sede excessiva, grande volume de urina, aumento do apetite com perda de peso, cansaço (diabetes);
• Sangramento (hemorragia), por exemplo, na parede do intestino;
• Grave diminuição da produção de urina, sinais de insuficiência dos rins (insuficiência renal).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Falta de ar, dificuldade de respirar quando deitado, inchaço dos pés ou pernas, sinais de insuficiência cardíaca;
• Erupção cutânea, prurido, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, tonturas, sinais de reação alérgica grave (hipersensibilidade);
• Inchaço e/ou dor em uma das pernas, geralmente na panturrilha. Vermelhidão ou calor na pele na área afetada, sinais de bloqueio do vaso sanguíneo (veia) nas pernas por coagulação do sangue;
• Início súbito de falta de ar, dor no peito ou tossir sangue, sinais potenciais de embolismo pulmonar (uma condição que ocorre quando uma ou mais artérias nos pulmões estão bloqueadas);
• Grave diminuição da produção de urina, inchaço das pernas, sentir-se confuso, dor nas costas, sinais súbitos de falência renal (insuficiência renal aguda).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Falta de ar ou respiração rápida (sinais de síndrome da angústia respiratória aguda);
• Inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório (angioedema).

Reações adversas graves observadas durante o tratamento do TSC

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Febre, tosse, dificuldade em respirar, respiração ofegante, sinais de inflamação dos pulmões (pneumonite).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inchaço, sensação de peso ou aperto, dor, dificuldade de locomoção de partes do corpo, sinal de potencial acúmulo anormal de líquido nos tecidos moles devido a um bloqueio no sistema linfático (linfedema);
• Erupção cutânea, coceira, urticária, dificuldade de respirar ou engolir, tontura, sinais de reação alérgica grave (hipersensibilidade).

Reação incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Erupção de pequenas vesículas, vermelhidão na pele, sinais de infecção viral que podem potencialmente ser graves (herpes zoster);
• Febre, tosse, dificuldade de respirar, respiração ofegante, sinais de inflamação do pulmão (pneumonite);
• Inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem comprometimento respiratório (angioedema).

Outras possíveis reações adversas

Outras reações adversas incluem a lista a seguir. Se algumas das reações tornar-se severa, entre em contato com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

A maioria das reações são leves a moderadas e, geralmente, desaparecem após alguns dias da interrupção do tratamento.

Outras reações adversas observadas durante o tratamento do câncer de mama avançado receptor hormonal-positivo, tumores neuroendócrinos avançados ou câncer avançado do rim

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Nível alto de açúcar no sangue (hiperglicemia);
• Perda de apetite;
• Distúrbios do paladar (disgeusia);
• Dor de cabeça;
• Sangramento nasal (epistaxe);
• Tosse;
• Úlceras na boca;
• Irritação estomacal como enjoo (náusea);
• Diarreia;
• Erupção cutânea;
• Coceira (prurido);
• Densação de fraqueza ou cansaço;
• Cansaço, falta de ar, tontura, palidez, sinais de baixo nível de células vermelhas (anemia);
• Inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelos ou outra parte do corpo (sinais de edema);
• Perda de peso;
• Nível alto de lipídeos (gorduras) no sangue (hipercolesterolemia).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Sangramento espontâneo ou equimose, sinais de baixo nível de plaquetas (trombocitopenia);
• Sede, volume baixo de urina, urina escura, pele seca e avermelhada, irritabilidade (sinais de desidratação);
• Problemas para dormir (insônia);
• Dor de cabeça, tontura, sinal de pressão alta (hipertensão);
• Febre, dor de garganta ou úlcera na boca devido à infecções, sinal de baixo nível de células brancas (leucopenia, linfopenia, neutropenia);
• Falta de ar (dispneia);
• Febre;
• Inflamação da parte interna dos lábios, estômago, intestino;
• Boca seca;
• Azia (dispepsia);
• Sentir-se enjoado (vômito);
• Dificuldade de engolir (disfagia);
• Dor abdominal;
• Acne;
• Erupção cutânea e dor nas palmas das mãos ou plantas dos pés (síndrome das mãos e pés);
• Pele avermelhada (eritema);
• Dor nas articulações;
• Dor na boca;
• Distúrbios menstruais, tais como, ciclos menstruais irregulares;
• Alto nível de lipídeos (gordura) no sangue (hiperlipidemia, aumento de triglicérides);
• Baixo nível de potássio no sangue (hipocalemia);
• Baixo nível de fosfato no sangue (hipofosfatemia);
• Pele seca;
• Distúrbios na unha;
• Testes sanguíneos anormais do fígado (aumento de alanina e aspartato aminotransferase);
• Teste sanguíneo anormal dos rins (aumento de creatinina);
• Proteína na urina.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Fraqueza, sangramento espontâneo ou equimose e infecções frequentes com sinais como febre, calafrios, dor de garganta ou úlceras na boca, sinal de baixo nível de células do sangue (pancitopenia);
• Perda da sensação do paladar (ageusia);
• Tossir sangue (hemoptise);
• Ausência de menstruação (amenorreia);
• Urinar mais vezes durante o dia;
• Dor no peito;
• Problemas na cicatrização de feridas.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Cansaço, falta de ar, tontura, palidez, sinais de baixo nível de células vermelhas no sangue (um tipo de anemia chamada aplasia pura de células vermelhas).

Se alguma destas reações adversas afetar você de forma grave, avise ao seu médico.

Outras reações adversas observadas durante o tratamento de TSC

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção do trato respiratório superior;
• Dor de garganta e coriza (nasofaringite);
• Dor de cabeça, pressão nos olhos, nariz ou área da bochecha, sinais de inflamação dos seios e fossas nasais (sinusite);
• Infecção do trato urinário;
• Alto nível de lipídeos (gorduras) no sangue (hipercolesterolemia);
• Diminuição do apetite;
• Dor de cabeça;
• Tosse;
• Úlceras orais;
• Diarreia;
• Ficar enjoado (vômito);
• Acne;
• Erupção cutânea;
• Sensação de cansaço;
• Febre;
• Distúrbios menstruais, como a ausência de menstruação (amenorreia) ou ciclos menstruais irregulares.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção do ouvido médio;
• Inchaço, sangramento nas gengivas, sinais de inflamação da gengiva (gengivite);
• Inflamação da pele (celulite);
• Dor de garganta (faringite);
• Sangramento espontâneo ou equimose, sinais de nível baixo de plaquetas (trombocitopenia);
• Nível baixo de fosfato no sangue (hipofosfatemia);
• Alto nível de lipídeos (gordura) no sangue (hiperlipidemia, aumento de triglicérides);
• Elevado nível de açúcar no sangue (hiperglicemia);
• Cansaço, falta de ar, tontura, palidez, sinais de baixo nível de células vermelhas do sangue (anemia);
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido à infecções, sinais de baixo nível de células brancas do sangue (leucopenia, linfopenia, neutropenia);
• Dor de cabeça, tontura, sinais de aumento da pressão sanguínea (hipertensão);
• Sangramento nasal (epistaxe);
• Dor oral;
• Perturbações do estômago como sentir enjoo (náusea);
• Dor abdominal;
• Dor na região inferior do abdômen e pélvica, que pode ser acentuada, com irregularidades menstruais (cisto de ovário);
• Excesso de gases no intestino (flatulência);
• Constipação;
• Dor abdominal, náusea, vômito, diarreia, inchaço do abdômen, sinais de inflamação da mucosa do estômago (gastrite, gastroenterite viral);
• Uma condição inflamatória na pele, caracterizada por vermelhidão, coceira e exsudação de líquido dos cistos que tornam-se escamosos, crostosos ou endurecidos (dermatite acneiforme);
• Perda de cabelo (alopecia);
• Pele seca, comichão (prurido);
• Proteína na urina;
• Distúrbios da menstruação como menstruação atrasada, menstruação excessiva (menorragia) ou sangramento vaginal;
• Irritabilidade;
• Incapacidade de dormir (insônia);
• Agressividade;
• Nível alto no sangue de enzimas denominadas lactato desidrogenase que dá informações relativas à saúde em determinados órgãos;
• Nível maior no sangue de hormônio desencadeante da ovulação (aumento sanguíneo do hormônio luteinizante);
• Perda de peso.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tosse com catarro, dor no peito, febre e sinais de inflamação das vias aéreas (bronquite viral);
• Distúrbios do paladar (digeusia);
• Distúrbios da menstruação, tais como atrasos menstruais;
• Nível maior de hormônio feminino reprodutor (aumento sanguíneo do hormônio folículo estimulante).

Se qualquer uma destas condições afetar você de forma grave, informe ao seu médico.

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Apresentações

Afinitor de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg – embalagens contendo 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos (uso pediátrico para tratamento de SEGA associado ao TSC).

Composição

Cada comprimido de Afinitor 2,5 mg, 5 mg e 10 mg contém, respectivamente:

2,5 mg, 5 mg e 10 mg de everolimo.

Excipientes: lactose anidra, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio e butilidroxitolueno.

Se você tomou mais Afinitor do que recomendado, ou se alguém tomou seu medicamento acidentalmente, procure imediatamente seu médico ou hospital. Você deve mostrar a caixa do Afinitor. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 08007226001, se você precisar de mais orientações.

Afinitor pode interagir com alguns outros medicamentos. Pode ser necessário modificar a dose de Afinitor.

Informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar Afinitor se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.

Isso inclui especialmente:

• Alguns medicamentos usados para tratar infecções. Entre eles, medicamentos para tratar doenças fúngicas (antifúngicos como cetoconazol, itraconazol ou fluconazol), ou medicamentos para tratar tipos de infecções bacterianas (antibióticos como claritromicina, telitromicina ou eritromicina);
• Alguns medicamentos usados para tratar tuberculose como rifampicina ou rifabutina;
• Erva de São João – produto fitoterápico usado para tratar depressão e outras condições (também conhecido como Hypericum Perforatum);
• Alguns corticosteroides como dexametasona, prednisona ou prednisolona;
• Medicamentos que cessam convulsões ou ataques (antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital);
• Alguns medicamentos usados para tratar a AIDS/HIV como ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, efavirenz ou nevirapina;
• Alguns medicamentos usados para tratar condições cardíacas ou pressão alta (como verapamil ou diltiazem);
• Ciclosporina, um medicamento usado para prevenir a rejeição do corpo por causa de transplantes de órgãos;
• Inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), medicamentos utilizados no tratamento da pressão arterial elevada ou outros problemas cardiovasculares;
• Aprepitante, um medicamento usado para evitar náusea e vômito;
• Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convulsões agudas ou utilizado como um sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos clínicos.

Esses medicamentos devem ser evitados durante seu tratamento com Afinitor. Se estiver tomando qualquer um deles, seu médico pode prescrever um medicamento diferente para cessar as reações adversas adicionais causadas pela combinação de outros medicamentos com Afinitor. Para pacientes com SEGA que estão tomando medicamentos anticonvulsivantes, uma mudança na dose do anticonvulsivante (para mais ou menos) pode requerer uma mudança na dose de Afinitor.

Enquanto estiver tomando Afinitor você não deve iniciar um novo tratamento com um medicamento sem consultar primeiro o médico que lhe prescreveu o Afinitor. Isso inclui medicamentos com prescrição médica, medicamentos vendidos sem prescrição médica e medicamentos fitoterápicos ou alternativos.

Tomando Afinitor com alimentos e bebidas

Você deve tomar Afinitor todos os dias no mesmo horário regularmente, seja com ou sem alimentação. Não tome suco de toranja (grapefruit) ou coma toranja, carambola ou laranja de Sevilha. Isso pode aumentar a quantidade de Afinitor no sangue, possivelmente a um nível perigoso.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados da eficácia

Transplante renal

O Everolimo (substância ativa) em doses fixas de 1,5mg/dia e 3mg/dia em associação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides foi estudado em dois estudos clínicos de fase III em receptores de transplante renal “de novo” (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o micofenolato de mofetila (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprimários compostos foram falha de eficácia (rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no mês 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo (substância ativa) não se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia no mês 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo (substância ativa) 1,5mg/dia, Everolimo (substância ativa) 3,0mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incidências foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Everolimo (substância ativa) 1,5mg/dia, Everolimo (substância ativa) 3mg/dia e MMF, respectivamente.

Foi observada com maior frequência redução da função do aloenxerto com aumento da creatinina sérica em pacientes utilizando combinação de Everolimo (substância ativa) com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Everolimo (substância ativa) aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A análise da farmacodinâmica-concentração do medicamento mostrou que a função renal pode ser melhorada com a exposição reduzida à ciclosporina mantendo a eficácia enquanto a concentração sanguínea mínima de Everolimo (substância ativa) foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes respectivamente) que avaliaram a eficácia e segurança de Everolimo (substância ativa) 1,5 e 3mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentração mínima (C0) pretendida de ≥3 ng/mL) em associação com uma exposição reduzida à ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da função renal sem o comprometimento da eficácia. No entanto, nestes estudos, não houve braço comparativo sem Everolimo (substância ativa).

O estudo A2309 fase III, multicêntrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal “de novo”, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Everolimo (substância ativa), em combinação com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padrão de micofenolato de sódio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indução com basiliximabe no pré-transplante e no dia 4 pós-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necessários após o transplante.

As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo (substância ativa) foram 1,5mg/d e 3mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os níveis sanguíneos de Everolimo (substância ativa) no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente.

A dose de micofenolato de sódio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os níveis sanguíneos mínimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1. Os valores reais medidos das concentrações sanguíneas de Everolimo (substância ativa) e ciclosporina (Co e C2) são mostrados na Tabela 2.

Embora o regime de dose mais alta com Everolimo (substância ativa) tenha sido tão eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a segurança em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior não é recomendado.

O regime recomendado é o de dose mais baixa de Everolimo (substância ativa).

Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do nível mínimo alvo de ciclosporina no sangue:

Tabela 2: Estudo A2309: Níveis sanguíneos mínimos medidos de ciclosporina e Everolimo (substância ativa):

Os valores são a média ± DP das medidas dos valores de Co = nível, C2 = valores de 2 horas pós-dose.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável combinada de falha (rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado é demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de eficácia nos meses 6 e 12 (incidência em população ITT):

1° = primário, 2° = secundário, IC = intervalo de confiança, a margem de não-inferioridade foi 10%.
Desfecho composto: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR), perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.

Alterações na função renal, como demonstradas pelo cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG), utilizando a fórmula MDRD, estão apresentadas na Tabela 4.

A proteinúria foi avaliada em visitas agendadas por meio de análise local de proteína urinária/creatinina e categorizadas por níveis de relevância clínica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcançaram o limiar nefrótico, mas houve uma proporção consistentemente maior de pacientes que receberam Everolimo (substância ativa) na categoria subnefrótica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentração mostrou-se relacionando aos níveis de proteinúria para níveis mínimos de Everolimo (substância ativa) particularmente em valores de Cmín acima de 8 ng/mL. As reações medicamentosas adversas relatadas com regime de Everolimo (substância ativa) foram incluídas abaixo (Tabela 17). Foi relatada uma frequência menor de infecção viral nos pacientes tratados com Everolimo (substância ativa) resultante principalmente das menores taxas de notificação de infecção por CMV (0,7% versus 5,95%) e infecção pelo vírus BK (1,5% versus 4,8%).

Tabela 4: Estudo A2309: Função renal (TFG calculada usando MDRD) em 12 meses (população ITT):

Valor não inserido de TFG no mês 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para função renal = LOCF1 (abordagem com base na observação mais recente 1: final do tratamento (até o mês 12)).
MDRD: Modificação da dieta na doença renal.

Tabela 5: Estudo A2309: Razão proteína urinária e creatinina:

1mg/mmol = 8,84mg/g.
TED: Final do tratamento (valor do mês 12 ou abordagem com base na observação mais recente).

Transplante cardíaco

No estudo cardíaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo (substância ativa) 1,5mg/dia e Everolimo (substância ativa) 3mg/dia em combinação com doses padrões de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides versus azatioprina (AZA), 1-3mg/kg/dia. O desfecho primário foi composto por: incidência de rejeição aguda ≥ ISHLT grau 3A, rejeição aguda associada com comprometimento hemodinâmico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia ≥ ISHLT grau 3A, no mês 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5mg/dia, 19% para o grupo de 3mg/dia e 41,6% para o grupo de AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5mg versus controle, p <0,001 para 3mg versus controle).

Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da artéria coronária obtidos de um subgrupo da população estudada, ambas as doses de Everolimo (substância ativa) foram estatística e significativamente mais eficazes do que AZA na prevenção da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura máxima da íntima ≥0,5 mm em relação ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequência automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.

Nível sérico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo (substância ativa) em combinação com doses plenas de ciclosporina para microemulsão do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Everolimo (substância ativa) aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, análises adicionais sugeriram que a função renal poderia ser melhorada com a redução da dose de ciclosporina sem perda da eficácia se os níveis sanguíneos de Everolimo (substância ativa) forem mantidos acima dos valores mínimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.

O estudo A2411, aberto, randomizado, com duração de 12 meses, comparou Everolimo (substância ativa) em combinação com doses reduzidas de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padrão de ciclosporina para microemulsão e corticosteroides em pacientes receptores de transplante cardíaco “de novo”. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Everolimo (substância ativa) (N = 92) foi de 1,5mg/dia e ajustada para manter o nível sanguíneo de Everolimo (substância ativa) entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1,500mg duas vezes ao dia.

As doses de ciclosporina para microemulsão foram ajustadas para atingir os seguintes níveis mínimos (ng/mL):

Tabela 6:

A função renal foi melhorada com a redução da dosagem de ciclosporina com clearance (depuração) de creatinina médio (fórmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo (substância ativa): 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo (substância ativa): 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Eficácia, expressa como a taxa de episódios de rejeição aguda comprovados por biópsia (grau ISHLT ≥3A), foi mantida como comparável nos dois grupos aos 12 meses (Everolimo (substância ativa): 22,8% v. MMF: 29,8%). O estudo A2310 é um estudo fase III, multicêntrico, aberto, randomizado que compara a eficácia e a segurança de dois tratamentos Everolimo (substância ativa)/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padrão de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indução foi centro-específico, as opções sendo de não-indução ou indução com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.

As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo (substância ativa) foram de 1,5mg/dia e 3mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os níveis sanguíneos mínimos de Everolimo (substância ativa) de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos níveis sanguíneos mínimos como no estudo A2411. As concentrações sanguíneas de ciclosporina e Everolimo (substância ativa) são apresentadas na Tabela 7.

O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo (substância ativa) no braço de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infecção e doenças cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias pós-randomização. A natureza e o padrão das fatalidades neste braço de dosagem não sugerem que a diferença esteja vinculada à presença ou ao tipo de terapia de indução.

Comparações estatísticas são limitadas a comparações entre os braços do tratamento concluído. Os níveis de concentração sanguínea do medicamento efetivamente alcançados estão descritos na Tabela 7.

Tabela 7: Estudo A2310: Medição dos níveis mínimos sanguíneos de ciclosporina (CsA) e Everolimo (substância ativa):

Os números são médias ± DP dos valores medidos com C0 = nível mínimo.

O desfecho primário de eficácia foi uma variável composta de falha, implicando na ocorrência de qualquer das seguintes características: episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia de ISHLT ≥ grau 3A, episódio de rejeição aguda (AR) associada com comprometimento hemodinâmico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da eficácia em 12 meses é mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incidência de desfecho de eficácia, por grupo de tratamento (População ITT – 12 meses de análise):

Falha de eficácia composta: rejeição aguda comprovada por biópsia (BPAR) episódios de ISHLT grau ≥3A, rejeição aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodinâmico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.
* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (primário ou secundário).

A alta taxa de fatalidade no braço Everolimo (substância ativa) em relação ao braço MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infecção, nos três primeiros meses, entre os pacientes de Everolimo (substância ativa) no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indução com timoglobulina. A incidência de 3 meses notavelmente alta de infecções graves em pacientes que receberam Everolimo (substância ativa) do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior potência imunossupressora. O desequilíbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assistência ventricular-L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes às consequências de complicações infecciosas.

Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudanças pós-transplante (valor relativo do mês 12 a um valor basal efetivo durante os três primeiros meses pós-transplante) na espessura da íntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da artéria coronária. Os resultados da medida da variação da espessura da íntima máxima, juntamente com frequência de pacientes com doença vascular do aloenxerto cardíaco (definido como um aumento na espessura da íntima máxima de 0,5 mm ou mais) são descritos na Tabela 9.

Tabela 9: Alteração média da espessura da íntima máxima (mm) desde o início até o Mês 12 e incidência de doença vascular do aloenxerto cardíaco (CAV) por doença e tratamento dos doadores e tratamento (População IVUS – 12 meses de análise):

Avaliação da IVUS foi realizada até o dia 105.
O valor p para a variação do início deve ser comparado com o nível de significância de dois lados 0,025.
n = número de pacientes com um evento de CAV no estado de doença do doador; M = o número total de pacientes dentro do estado de doença do doador.

O reduzido aumento na espessura da íntima coronariana em pacientes usando Everolimo (substância ativa) em relação aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presença ou ausência de diabetes e nível máximo de colesterol sérico observado no Mês 12.

A função renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG), calculada utilizando a fórmula MDRD, indica uma diferença estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73 m² (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de Everolimo (substância ativa) 1,5mg no Mês 12.

Os dados sugerem que a diferença observada foi associada principalmente à exposição à ciclosporina. Essa diferença foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73 m² e não estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os níveis médios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo (substância ativa) do que em pacientes randomizados para o braço de controle, como recomendado.

Adicionalmente, a diferença foi impulsionada principalmente por uma diferença desenvolvida durante o primeiro mês pós-transplante, quando os pacientes ainda estão em uma situação de instabilidade hemodinâmica, possivelmente, confundindo a análise da função renal. Posteriormente, a diminuição da TFG média do Mês 1 ao Mês 12 foi significativamente menor no grupo Everolimo (substância ativa) do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).

Proteinúria, expressa como proteína urinária: níveis de creatinina urinária medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevada nos pacientes tratados com Everolimo (substância ativa). Os valores subnefróticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Everolimo (substância ativa) comparados aos pacientes MMF (8,6%); níveis nefróticos também foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.

As reações adversas para o grupo de 1,5mg de Everolimo (substância ativa) no estudo A2310 são consistentes com reações adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infecções virais foi relatada em pacientes tratados com Everolimo (substância ativa) resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infecção pelo CMV em comparação com MMF (7,2% versus 19,4%).

Transplante hepático

Em um estudo fase III (H2304) de transplante hepático em adultos, exposição reduzida à tacrolimo e Everolimo (substância ativa) 1,0mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Everolimo (substância ativa) administrada aproximadamente 4 semanas após o transplante e investigada versus exposição padrão ao tacrolimo. A dose de Everolimo (substância ativa) foi ajustado para manter níveis sanguíneos mínimos de Everolimo (substância ativa) entre 3-8 ng/mL para o braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido. Os níveis mínimos médios de Everolimo (substância ativa) estiveram dentro da variação alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os níveis mínimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido.

O desfecho primário do estudo foi comparar a taxa de eficácia/falha, definido como o desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia tratada, perda do enxerto ou morte com minimização prematura de tacrolimo, facilitada por introdução de Everolimo (substância ativa) iniciado aproximadamente 4 semanas após o transplante hepático, até a exposição padrão à tacrolimo no mês 12.

No geral, durante os 12 meses de análise, a incidência do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao braço controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferença nas estimativas entre Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em relação às taxas de perda de enxerto e casos fatais, o braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido foi não-inferior se comparado ao braço tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade não aumentado nesta população. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejeição aguda foi observada no braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao braço controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados são similares entre pacientes HCV+ e HCV-.

Tabela 10: Estudo H2304: Comparação entre os grupos de tratamento para as taxas de incidência Kaplan-Meier (KM) de desfechos primários de eficácia (população ITT – 12 meses de análise):

1. tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir tBPAR.
2. *Valor P do teste Z para o teste de não-inferioridade (margem de não-inferioridade = 12%) é para um teste unilateral e foi comparado a um nível de significância de 0,0125.
3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem o evento é o dia de último contato.

Tabela 11: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para taxas de incidência de desfechos de eficácia secundários (população ITT – 12 meses de análise):

1. AR = Rejeição aguda; BPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia; tBPAR = rejeição aguda comprovada por biópsia tratada. Os resultados laboratoriais locais de biópsia são usados para definir BPAR e tBPAR.
2. Perda de seguimento por “perda de enxerto, morte ou perda de seguimento” é definida como um paciente que não morreu, não apresentou perda de enxerto e cujo último dia de contato é anterior ao limite inferior da janela de visita do mês 12.
3. * = intervalo de confiança exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas variáveis. Para outras, intervalo de confiança assintomático e teste Chi-quadrado de Pearson são usados.
4. Todos os valores P são para teste bilateral e foram comparados a um nível de significância de 0,05.

A comparação entre os grupos de tratamento para mudança no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m²] do tempo de randomização (dia 30) ao mês 12 para a população ITT está representada na Tabela 12. A diferença média ajustada entre o braço de Everolimo (substância ativa) + tacrolimo reduzido e braço tacrolimo controle no eGFR ao mês 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m² (P <0,001; IC 97,5%: 3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no mês 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m²) em comparação ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m²).

Tabela 12: Estudo H2304: Comparação entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no mês 12 (população ITT – 12 meses de análise):

1. Mínimos quadrados significam intervalos de confiança de 97,5%, valores P são de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covariável.
2. Regras de imputação de eGFR ausente no mês 12 (MDRD4) valores:

1. Usam o último valor disponível antes da randomização para pacientes com não eGFR pós-randomização;
2. Usam o valor mínimo se o último valor é observado entre a randomização e o mês 6;
3. Ou usam o mínimo valor entre mês 6 e mês 12 se o último valor é observado no mês 6 ou após;
4. Usam 15 mL/min/1,73 m² se o paciente estava em diálise após a randomização.

3. Valor P (1): Teste de não-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m², com nível unilateral de 0,0125. 4. Valor P (2): Teste de superioridade com níveis bilaterais de 0,025.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor seletivo.

Código ATC: L04A A18.

Mecanismo de ação

O Everolimo (substância ativa) é um inibidor do sinal de proliferação que previne a rejeição ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas não humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibição da proliferação das células T ativadas por antígenos e, consequentemente, da expansão clonal, controladas por interleucinas específicas de células T como interleucina-2 e interleucina-15. O Everolimo (substância ativa) inibe uma via de sinalização intracelular que normalmente leva à proliferação celular quando desencadeada pela ligação desses fatores de crescimento de células T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo Everolimo (substância ativa) faz com que as células estacionem no estágio G1 do ciclo celular.

No nível molecular, o Everolimo (substância ativa) forma um complexo com a proteína citoplasmática FKBP-12. Na presença do Everolimo (substância ativa), a fosforilação estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase é inibida. Uma vez que a fosforilação da p70 S6 quinase está sob controle da FRAP (também chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de Everolimo (substância ativa)-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a função da FRAP.

A FRAP é uma proteína regulatória chave que controla o metabolismo, crescimento e proliferação celular; o bloqueio da função da FRAP explica a interrupção do ciclo celular causada pelo Everolimo (substância ativa).

Portanto, o Everolimo (substância ativa) tem um mecanismo de ação diferente da ciclosporina. Em modelos pré-clínicos de alotransplantes, a combinação de Everolimo (substância ativa) e ciclosporina foi mais eficaz do que cada fármaco sozinho.

O efeito do Everolimo (substância ativa) não se restringe às células T. O Everolimo (substância ativa) geralmente inibe a proliferação de células hematopoiéticas estimulada por fatores de crescimento e de células não hematopoiéticas, tais como as células de músculo liso vascular. A proliferação de células de músculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que é induzida por lesão das células endoteliais e que leva à formação da neointima, desempenha um papel fundamental na patogênese da rejeição crônica. Estudos pré-clínicos com Everolimo (substância ativa) mostraram a inibição da formação da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.

Farmacocinética

Absorção

O pico da concentração de Everolimo (substância ativa) ocorre 1 a 2 horas após administração de uma dose oral. As concentrações sanguíneas do Everolimo (substância ativa) em pacientes receptores de transplante são proporcionais à dose, sobre o intervalo de dose de 0,25mg a 15mg. Efeito da alimentação: quando a forma farmacêutica comprimidos é administrada com uma refeição rica em lipídeos, a C_máx e a ASC de Everolimo (substância ativa) são reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Everolimo (substância ativa) deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.

Distribuição

A proporção sangue-plasma de Everolimo (substância ativa), que é dependente da concentração dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, varia de 17% a 73%. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% em voluntários sadios e pacientes com insuficiência hepática moderada. O volume de distribuição associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manutenção é de 342 ± 107 L.

Biotransformação/metabolismo

O Everolimo (substância ativa) é um substrato do CYP3A4 e glicoproteína-P. Após a administração oral, este é o principal componente circulante no sangue humano. Seis metabólitos principais de Everolimo (substância ativa) foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos mono-hidroxilados, dois produtos hidrolíticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de Everolimo (substância ativa). Estes metabólitos foram também identificados em várias espécies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o próprio Everolimo (substância ativa). Assim, a substância mãe contribui para a maior parte da atividade farmacológica total do Everolimo (substância ativa).

Excreção

Após a administração de dose única de Everolimo (substância ativa) radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. Não foi detectada substância mãe na urina ou nas fezes.

Farmacocinética no estado de equilíbrio

A farmacocinética foi comparável em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco recebendo Everolimo (substância ativa) duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemulsão. O estado de equilíbrio é alcançado no 4o dia com acúmulo nos níveis sanguíneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposição após a primeira dose. O t_máx ocorre de 1 a 2 horas após a administração da dose. Com 0,75mg e 1,5mg duas vezes ao dia, as C_máx médias observadas foram de 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC médias foram de 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/mL, respectivamente. Com 0,75mg e 1,5mg duas vezes ao dia, as concentrações médias sanguíneas mínimas pré-dose (C_mín) foram 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/mL, respectivamente.

A exposição ao Everolimo (substância ativa) permanece estável com o tempo no primeiro ano após o transplante. A C_mín está significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correlação entre 0,86 e 0,94. Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é de 8,8 L/h (27% de variação interpaciente) e o volume de distribuição central (Vc/F) é 110 L (36% de variação interpaciente). A variabilidade residual na concentração sanguínea é 31%. A meia-vida de eliminação é de 28 ± 7 h.

Insuficiência hepática

Em relação à ASC de Everolimo (substância ativa) em indivíduos com função hepática normal, a ASC média de 6 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC média foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), a ASC média foi 3,6 vezes maior.

Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insuficiência hepática leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equilíbrio nos níveis sanguíneos de Everolimo (substância ativa).

Insuficiência renal

Insuficiência renal pós-transplante (faixa de clearance (depuração) de creatinina, 11 – 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do Everolimo (substância ativa).

Pediatria

O CL/F do Everolimo (substância ativa) aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superfície de área corpórea (0,49-1,92 m²) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equilíbrio CL/F foi de 10,2 ± 3,0 L/h/m² e a meia-vida de eliminação foi de 30 ± 11 h.

Idosos

Uma redução limitada do clearance (depuração) oral do Everolimo (substância ativa) de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose não é considerado necessário.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é, em média, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante.

Relação exposição-resposta

A média da concentração mínima de Everolimo (substância ativa) nos 6 primeiros meses pós-transplante foi relacionada à incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia e à trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e cardíaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hepático, a relação dos níveis mínimos de Everolimo (substância ativa) e eventos clínicos não é bem estabelecida, entretanto, altas exposições não estão relacionadas com aumento de eventos adversos.

Tabela 13: Relação exposição-resposta para Everolimo (substância ativa) em pacientes transplantados:

Dados de segurança pré-clínicos

O perfil de segurança pré-clínico do Everolimo (substância ativa) foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.

Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degeneração tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epidídimo e atrofia uterina) em diversas espécies e, somente em ratos, os pulmões (aumento de macrófagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Alterações menores no rim foram observadas em ratos (exacerbação de lipofuscina idade-dependente no epitélio tubular) e em camundongos (exacerbação de lesões secundárias). Não há indicações de toxicidade renal em macacos ou mini porcos.

O Everolimo (substância ativa) parece exacerbar a ocorrência espontânea de outras doenças de base (miocardite crônica em ratos, infecção por vírus coxsackie no plasma e coração em macacos, infestação coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposição sistêmica em níveis dentro da faixa terapêutica de exposição ou acima, com exceção das ocorrências em ratos que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à alta distribuição tecidual.

A ciclosporina em combinação com Everolimo (substância ativa) causou maior exposição sistêmica ao Everolimo (substância ativa) e aumentou a toxicidade. Não houve órgão-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos órgãos.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com ≥0,5mg/kg; e a motilidade dos espermatozoides, contagem de cabeças de espermatozoides e níveis de testosterona plasmática foram diminuídos com 5mg/kg, que está dentro da faixa de exposição terapêutica e causou uma diminuição da fertilidade nos machos. Houve evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, porém o Everolimo (substância ativa) cruzou a placenta e foi tóxico para o embrião. Em ratos, o Everolimo (substância ativa) causou embrio/fetotoxicidade, com exposição sistêmica abaixo da faixa terapêutica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incidência de variações esqueléticas e malformações com 0,3 e 0,9mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsorção tardia.

Estudos de genotoxicidade que levaram em consideração todos os desfechos relevantes não mostraram evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de Everolimo (substância ativa) durante 2 anos para camundongos e ratos não indicou qualquer potencial oncogênico até as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposição clínica estimada.

Você deve armazenar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos são brancos a ligeiramente amarelados, alongados com bordas chanfradas e sem sulco.

2,5 mg

Comprimido; possui a inscrição “LCL” gravado de um lado e “NVR” do outro.

5 mg

Comprimido; possui o número “5” gravado de um lado e “NVR” do outro.

10 mg

Comprimido; possui a inscrição “UHE” gravada de um lado e “NVR” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS –100681065

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein – Suíça

Embalado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein – Suíça

Ou

Anovis Industrial Farmacêutica LTDA.
Taboão da Serra, SP

Venda sob prescrição médica.